尼洛加司他Nirogacestat如何通过临床实践验证控制硬纤维瘤生长

　　硬纤维瘤，这一罕见却极具挑战性的软组织肿瘤，以其局部侵袭性和高复发率，给患者带来了沉重的身体和心理负担。传统治疗手段的局限性，使得寻找更有效的治疗方法成为医学界亟待解决的问题。尼洛加司他（Nirogacestat）作为一种创新药物，在临床实践中展现出了卓越的控制硬纤维瘤生长的能力，为患者带来了新的治疗希望。

　　临床试验奠定基础：DeFi试验的里程碑意义

　　Ⅲ期DeFi试验（NCT03785964）是尼洛加司他临床研究的重要里程碑，为评估其在硬纤维瘤治疗中的疗效和安全性提供了关键证据。该试验采用全球性、多中心、随机、安慰剂对照的设计，确保了研究结果的可靠性和普遍性。

　　在试验中，符合条件的患者按1:1的比例被随机分配到尼洛加司他治疗组和安慰剂治疗组。患者接受150毫克尼洛加司他治疗，每天两次，或安慰剂，28天为一个周期，直到影像学上的疾病进展，此时安慰剂组的患者可以接受开放标签的尼洛加司他治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、患者报告结果（PROs）和安全性。

　　研究结果显示，尼洛加司他组在PFS方面取得了显著优势。与安慰剂组相比，疾病进展风险降低71%（风险比HR = 0.29，95% CI 0.15 - 0.55，P < 0.001）。安慰剂组的中位PFS为15.1个月，而尼洛加司他组未达到中位PFS，这意味着在研究观察期内，尼洛加司他组有更多患者未出现疾病进展，能够获得更长的疾病稳定期。这一结果充分证明了尼洛加司他在控制硬纤维瘤生长、延缓疾病进展方面的有效性。

　　在ORR方面，尼洛加司他组也表现出色。意向治疗人群（n = 70）的ORR达41%（完全缓解11.4%，部分缓解29.6%），显著高于安慰剂组的8%（P < 0.001）。治疗至少1年（n = 46）的患者，目标肿瘤大小的中位最佳变化为 - 32.3%；治疗4年（n = 15）的患者，最佳变化中位数达 - 75.8%，其中3例患者报告额外完全缓解或部分缓解。这些数据表明，尼洛加司他不仅能够显著缩小肿瘤体积，而且随着治疗时间的延长，其疗效更加持久和显著，能够持续抑制肿瘤生长，甚至使部分患者的肿瘤完全消失。

　　真实世界数据验证：疗效与安全性的一致性

　　除了严格的临床试验，真实世界研究也为尼洛加司他的疗效和安全性提供了有力支持。真实世界数据反映了药物在实际临床应用中的表现，能够更全面地评估药物在不同患者群体和临床场景中的效果。

　　在2025年ESMO大会公布的DeFi试验长期随访数据中，接受尼洛加司他治疗的复发/难治性患者中，ORR达45.7%（完全缓解11.4%，部分缓解34.3%），显著高于安慰剂组的8%。中位暴露时间延长至33.6个月时，肿瘤体积中位缩小75.8%，且疗效随时间持续增强。例如，一名32岁女性患者，在经历两次手术复发后接受尼洛加司他治疗，4年随访显示肿瘤体积缩小82%，疼痛评分从基线7分降至1分。这一案例生动地展示了尼洛加司他在真实世界中对硬纤维瘤患者的长期疗效，不仅能够有效控制肿瘤生长，还能显著缓解患者的疼痛症状，提高生活质量。

　　意大利肉瘤协作组（ISG）的回顾性研究也进一步验证了尼洛加司他在真实世界中的疗效。该研究纳入56例复发/难治性患者，中位PFS为28.3个月，其中12例患者持续缓解超过4年。这一结果与临床试验数据相互印证，表明尼洛加司他在不同研究设置和患者群体中均能保持稳定的疗效，为硬纤维瘤患者提供了可靠的治疗选择。

　　患者报告结局：关注生活质量改善

　　在评估肿瘤治疗效果时，除了关注肿瘤的客观变化，患者的生活质量和主观感受同样重要。尼洛加司他在临床实践中不仅能够有效控制肿瘤生长，还能显著改善患者的生活质量，这一优势在患者报告结局（PROs）中得到了充分体现。

　　在DeFi试验中，PROs数据显示，尼洛加司他可快速缓解疼痛并恢复功能。治疗2周内，最严重疼痛强度评分（BPI - SF）下降1.26 - 1.86分，75%患者停用阿片类药物。身体功能评分（EORTC QLQ - C30）提升7.83分，角色功能评分提升14.18分。这些数据表明，尼洛加司他能够在短时间内显著减轻患者的疼痛症状，提高患者的身体功能和日常生活能力，使患者能够更好地回归正常生活。

　　长期随访数据也进一步证实了尼洛加司他对患者生活质量的持续改善。与基线相比，BPI - SF平均最严重疼痛强度评分的LS平均变化范围为 - 1.26至 - 1.86；DTSS症状总评分的LS平均变化范围为 - 0.84至 - 1.26；DTIS身体功能的LS平均变化范围为 - 0.41至 - 0.69。此外，EORTC QLQ - C30 GHS/QoL评分、身体功能评分和角色功能评分也有显著提升。这些结果说明，随着治疗时间的延长，尼洛加司他能够持续改善患者的疼痛症状、身体功能和生活质量，为患者带来长期的益处。

　　安全性管理：保障治疗顺利进行

　　在临床实践中，药物的安全性是确保患者能够顺利完成治疗、获得最佳疗效的关键因素。尼洛加司他在临床试验和真实世界研究中均表现出良好的安全性特征，大多数不良反应为轻度至中度，且可通过适当的管理措施得到有效控制。

　　在DeFi试验中，尼洛加司他组最常见的不良反应为腹泻（84%）、低磷血症（42%）和皮疹（32%），但95%为1 - 2级。ISG研究中，3级腹泻发生率为18%，通过洛哌丁胺治疗或剂量减至100mg bid后缓解，仅3%患者因腹泻停药。这表明，虽然腹泻是尼洛加司他常见的不良反应，但通过合理的对症治疗和剂量调整，可以有效控制腹泻症状，保障治疗的顺利进行。

　　育龄女性患者在使用尼洛加司他时需关注卵巢毒性问题。研究显示，75%患者出现月经周期紊乱或闭经，但停药后100%恢复卵巢功能，无永久性损伤。因此，对于有生育需求的女性患者，在治疗期间和停药后需密切监测卵巢功能，并根据具体情况采取相应的措施。

　　肝功能异常也是尼洛加司他治疗过程中需要关注的不良反应之一。3级转氨酶升高发生率为6%，定期监测肝功能并暂停用药后可逆。在临床实践中，医生会定期为患者进行肝功能检查，及时发现肝功能异常并调整治疗方案，以确保患者的肝脏安全。

　　非黑色素瘤皮肤癌是长期治疗患者需关注的潜在风险，但真实世界中发生率约2%。为了及时发现和处理皮肤癌，长期治疗患者需每6个月进行皮肤科检查。通过定期的皮肤科检查，可以早期发现皮肤病变并采取相应的治疗措施，降低皮肤癌的发生风险和对患者健康的影响。

　　在剂量调整方面，真实世界中42%患者需剂量调整（减至100mg bid），但疗效不受影响。随着治疗时间的延长，不良反应的发生率和严重程度有所下降，例如在第2年和第3年期间，5名患者因不良反应减少了剂量，第3年后没有患者需要减少剂量。这表明患者在适应药物治疗后，能够更好地耐受尼洛加司他，从而保证治疗的持续性和有效性。

　　尼洛加司他在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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