超越单药疗效：曲美替尼Trametinib在非小细胞肺癌和甲状腺癌等瘤种中的联合应用探索

　　曲美替尼作为MEK抑制剂的代表药物，其临床价值已从黑色素瘤扩展至多个BRAF V600突变型实体瘤领域。通过与达拉非尼的联合应用，曲美替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺癌等瘤种中展现出超越单药的显著疗效，为患者提供了新的治疗选择。

　　非小细胞肺癌：一线治疗改写生存纪录

　　在BRAF V600突变型NSCLC领域，联合疗法已成为NCCN、ESMO等指南推荐的一线标准方案。关键证据来自两项里程碑式研究：

　　BRF113928研究：针对初治BRAF V600E突变型晚期NSCLC患者，联合疗法的客观缓解率（ORR）达64%，中位无进展生存期（PFS）为14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月。

　　中国注册研究：纳入80例中国患者，联合疗法的ORR高达75%，中位PFS未达到（随访5个月时），12个月PFS率为67%，24个月PFS率仍达52%，超过半数患者服药超过2年仍持续获益。

　　对比单药治疗，曲美替尼或达拉非尼单用的ORR仅约30%，中位PFS不足6个月，联合疗法的疗效优势显著。此外，联合疗法在脑转移患者中也表现出色：一项Ⅱ期试验显示，联合局部放疗后，颅内缓解率（ORR）达58%，安全性可控，为脑转移患者提供了新的治疗策略。

　　甲状腺癌：突破难治性肿瘤的治疗瓶颈

　　BRAF V600E突变在甲状腺癌（尤其是乳头状癌和未分化癌）中高发，但传统治疗手段疗效有限。联合疗法的出现为这一领域带来突破：

　　ROAR篮子试验：纳入26例BRAF V600E突变型未分化甲状腺癌患者，联合疗法的ORR达61%，完全缓解（CR）率4%，部分缓解（PR）率57%，持续反应时间（DOR）≥6个月的患者比例达64%。

　　中国真实世界研究：纳入15例晚期BRAF突变型甲状腺癌患者，联合疗法的ORR为53.3%，中位PFS达16.5个月，且安全性良好，3级及以上不良反应发生率仅20%。

　　胆道癌：探索泛瘤种应用潜力

　　在BRAF V600E突变型胆道癌中，联合疗法同样展现出活性。ROAR试验的胆道癌队列纳入43例患者，ORR达51%，中位DOR为8.7个月，中位PFS为9.1个月，中位OS达13.5个月。这一结果支持联合疗法作为BRAF突变型胆道癌的后线治疗选择，尤其适用于体能状态较差、无法耐受化疗的患者。

　　低级别胶质瘤：儿童患者的治疗革新

　　2023年，FDA批准联合疗法用于1岁及以上BRAF V600E突变型低级别胶质瘤（LGG）患者的全身治疗，成为首个针对儿童LGG的靶向方案。CDRB436G2201研究显示，联合疗法的总缓解率（ORR）达51%，中位DOR达13.8个月，且口服给药方式极大提升了儿童患者的治疗依从性。

　　安全性管理：联合疗法的可控风险

　　尽管联合疗法在多瘤种中疗效显著，但其不良反应仍需密切监测。常见不良反应包括发热（50%-60%）、皮疹（40%-50%）、疲劳（30%-40%）等，多为1-2级，可通过剂量调整或对症支持治疗管理。例如，发热可通过暂停用药、使用退热药或糖皮质激素控制，仅少数患者需永久停药。此外，联合疗法的心脏毒性（如LVEF下降）、眼毒性（如视网膜静脉阻塞）等需定期监测，但总体发生率低于单药治疗。

　　临床实践建议：精准检测与个体化治疗

　　联合疗法的应用需严格基于BRAF V600突变检测结果。NCCN指南推荐所有晚期NSCLC、黑色素瘤患者进行BRAF突变检测，而甲状腺癌、胆道癌等瘤种的检测率仍在提升中。对于BRAF突变型患者，联合疗法应作为首选方案；对于耐药或进展患者，可探索联合其他靶向药物（如MET抑制剂）或免疫治疗的策略。

　　曲美替尼联合达拉非尼的组合疗法，凭借其跨越多个瘤种的显著疗效和可控安全性，已成为BRAF V600突变型实体瘤治疗的核心策略。从黑色素瘤到NSCLC、甲状腺癌，这一联合方案正在不断改写肿瘤治疗的临床实践，为患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

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