尽管奥希替尼在EGFR突变NSCLC一线治疗中展现出卓越疗效，但耐药问题仍不可避免。耐药机制主要分为四类：EGFR通路突变（如C797S）、旁路激活（如MET扩增）、表型转化（如小细胞肺癌转化）及不明原因耐药。针对不同机制，研究者探索了多种联合治疗方案，为耐药患者带来新希望。
针对MET扩增，赛沃替尼联合奥希替尼的SAVANNAH
II期试验显示，MET高扩增/过表达患者ORR达49%，中位PFS为7.1个月。2024年ESMO
Asia大会公布的ORCHARD研究进一步证实，奥希替尼联合赛沃替尼治疗MET扩增耐药患者，ORR为47%，中位PFS为7.2个月，且安全性可控。此外，Tepotinib和Capmatinib等MET抑制剂的联合方案也在探索中。
对于EGFR
C797S突变，若为反式突变，奥希替尼联合一代EGFR-TKI（如吉非替尼）可部分恢复疗效；若为顺式突变，西妥昔单抗联合奥希替尼的回顾性研究显示ORR达30%。2024年WCLC大会公布的TATTON试验扩展队列中，奥希替尼联合布格替尼治疗C797S顺式突变患者，1个月内肺部病变显著缩小，提示布格替尼可能通过抑制AXL高表达克服耐药。
免疫治疗在奥希替尼耐药后的应用逐渐受到关注。2024年ELCC大会公布的AK112-201研究显示，依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）联合化疗治疗EGFR-TKI耐药患者，ORR达68.4%，中位PFS为8.5个月，中位OS达22.5个月。此外，PD-L1高表达患者可能从免疫单药治疗中获益，但需进一步验证。
抗体药物偶联物（ADC）为耐药患者提供了新选择。HER3-DXd治疗EGFR-TKI耐药患者的II期HERTHENA-Lung01试验显示，ORR为29.2%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。2024年ASCO大会公布的BL-B01D1（EGFR/HER3双靶ADC）I期研究显示，ORR达63.2%，DCR为89.5%，疗效令人鼓舞。
局部治疗在耐药后的管理中仍具价值。对于寡进展或局部耐药患者，放疗或介入治疗可有效控制症状，延缓全身治疗升级。例如，LAURA研究中，奥希替尼巩固治疗期间出现孤立性CNS进展的患者，局部放疗后继续奥希替尼治疗，仍可获得长期生存获益。
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