从机制到临床：司拉德帕Seladelpar在原发性胆汁性胆管炎中的疗效与安全性评估

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）的发病机制复杂，涉及胆汁淤积、炎症反应和纤维化等多个环节。传统治疗药物在应对这些复杂病理过程时存在一定的局限性，而司拉德帕（Seladelpar）作为一种新型的PPARδ激动剂，凭借其独特的作用机制，在PBC治疗中展现出了独特的优势。

　　司拉德帕的作用机制精准靶向PBC的核心病理环节——胆汁淤积。在肝细胞与胆管细胞中，司拉德帕特异性激活PPARδ受体，通过多重通路发挥治疗作用。它不仅下调胆汁酸合成的限速酶CYP7A1的表达，减少毒性胆汁酸的生成，还能调控胆固醇代谢，降低胆汁中胆固醇浓度，最终实现胆汁酸库总量减少与成分优化。此外，司拉德帕激活PPARδ后，可调控炎症因子释放及肝星状细胞活化，兼具抗炎与抗纤维化潜力，为其长期获益提供了理论基础。

　　在临床前研究中，司拉德帕已经展现出了良好的疗效和安全性。在胆汁淤积小鼠模型中，司拉德帕干预可使血清碱性磷酸酶（ALP）水平显著降低，肝组织中胆汁酸沉积量减少，胆管损伤评分明显改善。进一步机制研究显示，药物处理后小鼠肝脏CYP7A1 mRNA表达水平下降，胆固醇合成关键基因表达降低，证实其在动物体内可有效调控胆汁酸与胆固醇代谢通路。在肝纤维化模型中，司拉德帕可抑制肝星状细胞增殖，使肝纤维化面积减少，提示其具有延缓疾病进展的潜力。

　　基于临床前研究的积极结果，司拉德帕开展了一系列临床试验，以评估其在PBC患者中的疗效和安全性。其中，3期RESPONSE试验是核心验证性研究。该试验纳入了一定数量的ALP升高、总胆红素正常的PBC患者，按一定比例随机分配至司拉德帕组或安慰剂组，治疗一定时间。结果显示，司拉德帕组复合生化应答率显著高于安慰剂组，ALP正常化率也明显优于安慰剂组。在瘙痒缓解方面，司拉德帕组瘙痒评分较基线显著降低，且改善幅度优于安慰剂组。这些结果表明，司拉德帕在改善PBC患者生化指标和瘙痒症状方面具有显著疗效。

　　长期延伸研究ASSURE进一步验证了司拉德帕的长期疗效和安全性。在该研究中，部分完成RESPONSE试验的患者继续接受司拉德帕治疗。结果显示，司拉德帕持续治疗一定时间后，可持久改善ALP等生化指标，患者的ALP水平持续下降，且瘙痒症状缓解效应可维持较长时间。在安全性方面，长期治疗过程中，司拉德帕整体安全性良好，未发现新的不良反应，肝硬化患者中亦未见特殊风险。

　　与其他治疗药物相比，司拉德帕具有独特的优势。非诺贝特主要依赖PPAR - α激活调节脂质代谢，贝扎贝特为泛PPAR激动剂，而司拉德帕对PPARδ的选择性远高于其他亚型，这一特性既增强了抗胆汁淤积疗效，也可能降低因非特异性靶点激活引发的不良反应风险。奥贝胆酸（OCA）虽为PBC二线治疗药物，但常导致瘙痒加重，部分患者需减量或停药。而司拉德帕在长期治疗中未观察到肌毒性、严重肝损伤等风险，药物相互作用较少，对合并高脂血症需联用他汀类药物的患者更为友好。

　　尽管司拉德帕的初步疗效与安全性数据令人鼓舞，但当前证据仍存在一定局限。现有临床数据主要来自有限的临床试验，缺乏更大规模、多中心的真实世界数据验证，尤其是不同年龄层、合并基础疾病患者的用药安全性尚未充分评估。加速批准基于ALP改善等替代终点，尚未证实其对肝硬化进展、肝衰竭发生、肝移植需求等临床硬终点的影响。针对失代偿期肝硬化患者的安全性数据缺失，目前已明确不推荐用于此类患者。

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