普纳替尼作为第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其核心突破在于精准攻克了T315I突变这一耐药“堡垒”。T315I突变是慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+
ALL)患者对前两代TKI产生耐药的主要原因,传统药物因无法结合突变位点而失效。普纳替尼通过独特的分子设计,以乙炔基连接臂与激酶结构域的Cys473形成不可逆共价键,克服了T315I突变导致的空间位阻效应,抑制活性较第一代TKI提升300倍,同时对BCR-ABL激酶区的复合突变(如T315I/E255V)仍保持活性,延缓继发耐药。

然而,普纳替尼的广谱激酶抑制特性(如对VEGFR、PDGFR的抑制)虽增强了疗效,却也带来了动脉闭塞事件(AOE)等严重风险。临床实践中,风险管控需贯穿治疗全程:
基线评估:治疗前需通过心电图、颈动脉超声评估心血管风险,排除未控制的高血压、糖尿病或既往动脉血栓病史患者;
剂量优化:采用“起始高剂量-维持低剂量”策略,慢性期CML患者初始剂量为45mg/日,当BCR-ABL1转录本水平≤1%时减至15mg/日,既保证疗效又降低长期毒性;
动态监测:治疗首年每3个月进行心电图、血脂及血压监测,之后每6个月复查,若出现血压升高或心电图异常,需立即启动降压治疗并评估剂量调整必要性;
生活方式干预:严格戒烟、控制血脂,避免使用口服避孕药等促血栓药物,必要时联合抗血小板药物预防血栓。

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