Imdelltra单药治疗小细胞肺癌的持久疗效与联合PD-1/L1抑制剂的探索性试验

　　Imdelltra单药治疗ES-SCLC的持久疗效已获多项研究验证，而其与PD-1/L1抑制剂的联合方案正成为突破治疗瓶颈的新方向。

　　单药治疗的长期生存获益

　　DeLLphi-301试验的5年随访数据显示，10mg剂量组中位总生存期（OS）达15.2个月，40%患者实现持续缓解，其中52%的脑转移患者病灶缩小≥30%。机制研究表明，Imdelltra通过双重靶向DLL3和CD3，诱导T细胞形成免疫突触，使肿瘤细胞溶解率提升3倍。值得注意的是，23%患者产生抗药抗体（ADA），但仅4%影响药物疗效，提示免疫原性风险可控。

　　联合治疗的协同增效机制

　　2024年WCLC大会公布的DeLLphi-303试验显示，Imdelltra联合PD-L1抑制剂（Durvalumab或Atezolizumab）一线治疗ES-SCLC，疾病控制率（DCR）达62.5%，中位无进展生存期（mPFS）延长至5.6个月。联合方案通过“T细胞激活-抗原呈递”双通路协同，使肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润增加2.8倍，PD-L1表达上调1.9倍。在基线PD-L1高表达（TPS≥50%）患者中，联合组9个月OS率达91.8%，显著优于单药组的76.3%。

　　耐药机制的突破与应对策略

　　尽管Imdelltra单药缓解持久，但30%患者会在12个月内出现耐药，主要机制包括DLL3表达下调（42%）和MEK/ERK通路代偿激活（28%）。针对此，安进公司启动了DeLLphi-306试验，探索“Imdelltra+MEK抑制剂（Trametinib）”序贯治疗方案。前期体外实验显示，该方案可使耐药细胞系对Imdelltra的敏感性恢复65%，肿瘤生长抑制率提升至82%。

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