代谢性肝病（如NASH）的发病机制涉及脂肪堆积、炎症、纤维化和胰岛素抵抗等多环节，单一靶点治疗往往疗效有限。瑞司美替罗Resmetirom作为THR-β选择性激动剂，与GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的联合应用正成为研究热点，其协同作用机制与临床潜力逐步显现。
作用机制：互补靶点覆盖全病程
Resmetirom通过激活THR-β，上调脂肪酸氧化基因（CPT1A、ACOX1）并抑制脂合成基因（SREBP-1c），直接减少肝脂肪含量（36周降低32.9%）。同时，它通过调节脂质代谢间接改善胰岛素敏感性，降低循环中游离脂肪酸水平，从而缓解肝脏炎症。GLP-1RA则通过激活GLP-1受体，促进胰岛素分泌、抑制胃排空和降低食欲，显著改善全身胰岛素抵抗和体重管理。两项机制互补：Resmetirom解决肝脏脂肪沉积的“源头”问题，GLP-1RA控制代谢综合征的“下游”表现（如肥胖、高血糖），形成从肝脏到全身的多层次调控网络。
临床证据：协同效应初现端倪
尽管尚无Resmetirom与GLP-1RA联合治疗的Ⅲ期数据，但前期研究提供了有力支持。例如，在NASH动物模型中，Resmetirom联合GLP-1RA（如司美格鲁肽）可显著降低肝脂肪含量（较单药增加30%）、减少炎症因子（IL-6、TNF-α）表达，并加速纤维化逆转。此外，GLP-1RA的降脂作用（如降低LDL-C
15%-20%）与Resmetirom形成叠加效应，进一步降低心血管风险。在人类研究中，一项针对2型糖尿病合并NASH患者的Ⅱ期试验显示，司美格鲁肽联合脂代谢调节剂（非Resmetirom）可使52%的患者实现NASH缓解，显著高于单药组（33%），提示GLP-1RA与肝靶向药物联合的潜在优势。
Resmetirom单药已证明其改善肝脂肪、纤维化和血脂代谢的显著疗效，而与GLP-1RA的联合应用则有望通过多靶点协同，实现NASH的全面缓解和代谢综合征的长期控制。随着机制研究的深入和临床证据的积累，这一联合策略有望成为代谢性肝病的一线治疗方案，为患者带来更优的生存获益。
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