阿达格拉西布Adagrasib的长期治疗：胃肠道副作用会持续存在吗？如何管理肝毒性？

　　阿达格拉西布（Adagrasib）作为全球第二款获批的KRAS G12C抑制剂，为非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者提供了新的治疗选择。然而，其长期治疗中的胃肠道副作用和肝毒性问题备受关注。

　　胃肠道副作用的持续性

　　在KRYSTAL-1试验中，97%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），其中恶心（76%）、腹泻（72%）和呕吐（48%）最为常见。尽管≥3级TRAE发生率仅为34%，但胃肠道反应的高频次对生活质量影响显著。研究显示，这些症状在用药初期（前8周）最为严重，但约60%的患者在剂量调整后症状缓解。值得注意的是，3.8%的患者出现胃肠道出血（0.8%为3-4级），1.6%发生胃肠道梗阻（1.4%为3-4级），提示长期用药需警惕严重并发症。

　　管理策略：

　　预防性用药：联合洛哌丁胺（止泻）和昂丹司琼（止吐）可降低症状严重度。

　　剂量调整：35%的患者因恶心/呕吐减量，但85%在调整后仍能继续治疗。

　　营养支持：低脂、低纤维饮食可减少肠道刺激，补充电解质预防脱水。

　　肝毒性的监测与管理

　　阿达格拉西布的肝毒性表现为ALT/AST升高（32%），其中5%为3级、0.5%为4级，中位发生时间为用药后3周。KRYSTAL-1试验中，0.3%的患者出现药物性肝损伤，需永久停药。

　　管理策略：

　　基线评估：用药前检测肝功能（ALT、AST、胆红素），排除基础肝病。

　　动态监测：治疗前3个月每月监测肝功能，之后根据风险调整频率。

　　剂量调整：3级肝酶升高时暂停用药，待指标降至≤1级后以400mg BID恢复；4级升高则永久停药。

　　药物相互作用：避免联用CYP3A4强诱导剂（如利福平）或抑制剂（如酮康唑），以减少血药浓度波动。

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