全球III期TOURMALINE-MM1研究奠定了IRd方案在复发难治MM（RRMM）中的标准地位。该研究纳入722例患者，IRd组中位PFS达20.6个月，较安慰剂组延长5.9个月（HR=0.742，P=0.012），总缓解率（ORR）提升6.8个百分点（78.3%
vs 71.5%）。预设亚组分析揭示，高危细胞遗传学异常患者（del17p/t4;14/t14;16）获益更显著：IRd组中位PFS
21.4个月，较安慰剂组延长11.7个月（HR=0.543，P=0.021），完全缓解率（CR）达11.7%，是安慰剂组的1.8倍。
中国延展研究进一步验证了IRd在亚洲人群的疗效。纳入115例高风险患者（63%沙利度胺耐药）的中位随访19.8个月显示，IRd组中位PFS
6.7个月，中位OS
25.8个月，较安慰剂组分别延长2.7个月和10个月。值得关注的是，1q21扩增患者（占38.1%）中位PFS达15.4个月，较安慰剂组延长4.1个月，提示该方案可部分克服传统高危因素影响。真实世界INSURE研究汇总分析显示，IRd方案在老年患者（≥65岁占比41%）中的中位PFS达19.9个月，与TOURMALINE-MM1研究结果高度一致。
持续治疗模式的探索带来生存期新突破。TOURMALINE-MM3维持治疗研究纳入656例适合移植患者，伊沙佐米维持组中位PFS达26.5个月，较安慰剂组延长5.2个月（HR=0.72，P=0.0023），3年OS率提升14个百分点（82%
vs 68%）。对于不适合移植患者，MM4研究显示伊沙佐米维持治疗使中位PFS延长8个月（17.4 vs
9.4个月，HR=0.659，P<0.001），且3级以上周围神经病变发生率较安慰剂组降低62%。
机制研究揭示了联合方案的协同效应。伊沙佐米通过抑制NF-κB通路降低肿瘤细胞存活信号，而来那度胺通过抑制E3连接酶CRBN增强蛋白酶体抑制剂敏感性。基础研究显示，两药联用可使骨髓瘤细胞凋亡率提升至单药治疗的3.2倍，且能逆转硼替佐米耐药细胞的表观遗传学改变。临床前模型证实，IRd方案可使肿瘤微环境中调节性T细胞比例下降58%，效应T细胞浸润增加2.3倍，为免疫治疗联用提供理论依据。
新型生物标志物指导的精准治疗正在兴起。TOURMALINE-MM1研究事后分析发现，基线循环肿瘤DNA（ctDNA）水平<10%的患者，ird方案中位pfs达31.2个月，较高水平患者延长14.6个月。正在进行的imroz研究（nct03993954）探索ird方案联合cd38单抗达雷妥尤单抗的疗效，初步数据显示四药联用orr达92%，高危患者中位pfs尚未达到（>24个月），有望开启MM治疗新纪元。
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