特泊替尼联合EGFR-TKI：耐药肺癌患者的生存获益与毒性叠加效应

　　针对EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者，特泊替尼联合EGFR-TKI的双靶策略已成为突破耐药瓶颈的关键方案。INSIGHT及INSIGHT 2研究证实，该方案可显著延长患者生存，但毒性叠加效应需谨慎管理。

　　生存获益：突破耐药困境

　　INSIGHT研究纳入55例一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，特泊替尼联合吉非替尼组的中位PFS达16.6个月，较化疗组（4.2个月）延长近4倍；中位OS达37.3个月，ORR为66.7%。INSIGHT 2研究聚焦三代EGFR-TKI奥希替尼耐药人群，结果显示联合方案在MET扩增患者中的ORR为50.0%，中位PFS为5.6个月，中位OS达17.8个月；亚裔患者获益更显著，ORR达59.6%，中位PFS延长至6.9个月。

　　毒性叠加效应：以消化道与代谢紊乱为主

　　双靶方案的3级及以上TRAE发生率达34%-51.6%，显著高于单药治疗。主要毒性包括：

　　消化道反应：腹泻发生率58.1%-65.3%，3级及以上占9.7%；淀粉酶/脂肪酶升高在INSIGHT研究中达33.3%，需定期监测胰酶水平。

　　外周水肿：联合组水肿发生率较单药增加15%-20%，但通过剂量调整可控。

　　QT间期延长：INSIGHT 2研究中3级及以上发生率为4%，需避免联用其他QT延长药物（如伏立诺他）。

　　肺毒性：间质性肺病（ILD）发生率7.5%-8.3%，基线存在ILD或肺纤维化患者风险增加3倍。

　　毒性管理优化策略

　　分层筛选：优先选择ECOG PS 0-1、无基线ILD或严重心脑血管疾病患者；脑转移患者需评估颅内病灶稳定性。

　　动态监测：治疗前3个月每2周检测胰酶、电解质及心电图，之后每月1次；脑转移患者需每3个月行头颅MRI。

　　剂量调整：出现2级及以上TRAE时暂停用药，待恢复至≤1级后以减半剂量重启；若反复发生，需永久停药。

　　支持治疗：3级及以上腹泻患者需使用洛哌丁胺，淀粉酶升高者需禁食并给予生长抑素类似物。

　　真实世界证据支持

　　2025年一项纳入25例EGFR-TKI耐药患者的真实世界研究显示，特泊替尼联合EGFR-TKI的ORR达65.2%，中位PFS未达到（截至数据分析时仍有多例患者持续治疗）；安全性方面，3级及以上TRAE发生率为28%，低于临床试验数据，提示通过严格筛选患者可进一步降低毒性风险。

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