奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎：FXR激动剂如何改善胆汁淤积？

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病，若未及时干预，可能进展为肝硬化甚至肝移植。熊去氧胆酸（UDCA）作为一线治疗药物，仍有25%-40%患者应答不足，亟需二线方案。奥贝胆酸（OCA）作为法尼醇X受体（FXR）激动剂，通过激活FXR调控胆汁酸代谢，成为PBC治疗的重要突破。

　　FXR激活：胆汁酸代谢的核心调控机制

　　FXR在肝细胞和肠道上皮细胞中高表达，是胆汁酸稳态的“分子开关”。奥贝胆酸通过激活FXR，产生三重效应：

　　抑制胆汁酸合成：FXR激活后抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达，减少胆汁酸从头合成，降低肝内胆汁酸浓度。

　　促进胆汁酸排泄：FXR上调胆汁酸外排转运蛋白（如BSEP、MRP2）表达，加速胆汁酸从肝细胞向胆管排泄。

　　调节肠道吸收：FXR抑制回肠胆汁酸转运蛋白（ASBT）表达，减少胆汁酸肠肝循环，降低循环胆汁酸池规模。

　　临床证据：从实验室到真实世界

　　POISE试验作为OCA治疗PBC的里程碑研究，纳入217例UDCA应答不佳患者，随机分配至安慰剂组、OCA 5-10mg组（起始5mg，6个月后增至10mg）及OCA 10mg组。治疗12个月后，OCA 10mg组碱性磷酸酶（ALP）水平较基线下降161U/L，显著优于安慰剂组的降低5U/L（P<0.001），且41%患者达到ALP<1.67倍正常上限（ULN）且较基线降低≥15%的复合终点。长期随访显示，OCA治疗3年时ALP降幅维持稳定，总胆红素水平较基线降低0.8μmol/L（P=0.016）。

　　RECAPITULATE真实世界研究进一步验证了OCA的长期疗效与安全性。该研究纳入意大利66个中心的747例患者，中位随访24个月，POISE标准应答率从12个月的41%增至42个月的57%，肝硬化患者应答率虽低于非肝硬化者（P=0.02），但AIH/PBC重叠综合征患者与单纯PBC患者无差异（P=0.8）。肝脏硬度测量（LSM）数据显示，应答者LSM年变化为-0.48kPa，而非应答者增加0.33kPa（P<0.001），提示OCA可能通过改善肝脏炎症和纤维化带来长期获益。

　　联合治疗：突破UDCA应答瓶颈

　　针对UDCA应答不佳患者，ELEVATE-TN研究证实OCA与UDCA联合治疗可显著提高应答率。该研究纳入392例初治PBC患者，联合治疗组3年无进展生存率（PFS）达93%，显著高于UDCA单药组的21%和OCA单药组的58%（P<0.001）。尽管联合组瘙痒发生率（68%）略高于UDCA单药组（38%），但通过抗组胺药或胆汁酸结合树脂可有效控制。

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