KRAS突变肺癌患者的希望与挑战：阿达格拉西布的疗效与不良反应

　　KRAS突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，长期被视为“不可成药”靶点。直到2021年首款KRAS G12C抑制剂索托拉西布获批，这一困局才被打破。而新一代药物阿达格拉西布凭借其独特药理特性，为患者带来更优疗效与更低耐药风险，但其治疗过程中的不良反应管理仍是关键挑战。

　　一、突破性疗效：从实验室到临床的跨越

　　阿达格拉西布通过共价不可逆结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，实现双重抑制：一方面阻断GTP结合状态，另一方面抑制GDP结合状态的循环激活，从根源减少耐药发生。其23小时的长半衰期支持每日一次给药，而脑脊液浓度达血浆20%-30%的特性，更使其成为脑转移患者的优选方案。

　　KRYSTAL-1试验（NCT03785249）数据显示，在116例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中：

　　整体客观缓解率（ORR）达43%，疾病控制率（DCR）80%；

　　初治患者（n=33）ORR提升至49%，中位无进展生存期（PFS）8.2个月；

　　脑转移患者（n=25）颅内ORR 33%，颅内DCR 85%；

　　索托拉西布耐药患者（n=19）仍获21% ORR，中位PFS 4.0个月。

　　针对STK11突变亚群（与免疫治疗抵抗相关），2025年AACR年会公布的数据显示，阿达格拉西布单药一线治疗ORR达30.3%，DCR 66.7%，中位OS 12.3个月，为该难治人群提供新选择。

　　二、不良反应图谱：精准管理下的可控风险

　　尽管阿达格拉西布耐受性优于化疗，但KRYSTAL-1试验中57%患者发生严重不良反应，11%出现致死性事件（主要为感染性肺炎、呼吸衰竭）。常见不良反应包括：

　　胃肠道毒性：89%患者出现恶心/呕吐/腹泻，其中9%达3级。机制研究显示，血药浓度＞10μg/mL时腹泻发生率升至78%，肠道菌群紊乱（双歧杆菌下降60%）进一步加剧症状。

　　肝毒性：32%患者ALT/AST升高，0.3%出现3级药物性肝损伤，中位发生时间为3周。

　　间质性肺病（ILD）：4.1%患者发生ILD，1.4%为3-4级，中位发病时间12周。

　　QTc间期延长：6%患者QTc＞501ms，11%较基线上升＞60ms，增加尖端扭转型室速风险。

　　三、挑战与未来：联合治疗破局耐药

　　继发性突变（如Y96D、R68S）和旁路激活（NRAS/BRAF突变、MET扩增）是耐药主因。当前研究聚焦三大方向：

　　免疫联合：KRYSTAL-7试验显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗使初治患者ORR提升至57%。

　　SHP2抑制剂：与RMC-4630联用可阻断KRAS上游信号，临床前模型显示协同效应。

　　泛KRAS抑制剂：如RMC-6236覆盖G12D/V等突变，扩大获益人群。

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