曲美替尼治疗BRAF突变黑色素瘤：6-12个月疗效持续，联合用药延长获益

　　BRAF突变是黑色素瘤的关键驱动因素，其中V600E/K突变占所有BRAF突变的80%-90%。曲美替尼作为第二代MEK抑制剂，通过抑制MAPK通路中的MEK1/2激酶，阻断肿瘤细胞的增殖信号传导。其单药治疗BRAF突变黑色素瘤的客观缓解率（ORR）为22%-25%，但联合BRAF抑制剂达拉非尼后，疗效显著提升。

　　6-12个月疗效持续：COMBI-AD研究数据

　　全球III期COMBI-AD研究纳入870例III期BRAF突变黑色素瘤患者，随机接受达拉非尼联合曲美替尼（n=438）或安慰剂（n=432）辅助治疗12个月。中位随访93.1个月时，联合治疗组的中位无复发生存期（RFS）达93.1个月，而安慰剂组仅为16.6个月，复发风险降低48%。关键亚组分析显示：

　　BRAF V600E突变患者：联合治疗组的8年总生存率（OS）为71%，安慰剂组为65%，死亡风险降低25%；

　　溃疡型原发肿瘤患者：联合治疗组的10年RFS率达46%，安慰剂组为30%；

　　大转移灶患者：联合治疗组的10年RFS率提升至42%，安慰剂组为28%。

　　联合用药延长获益：机制与临床证据

　　BRAF抑制剂单药治疗易因MAPK通路再激活导致耐药，而曲美替尼通过抑制MEK可阻断该通路的旁路激活。联合用药的协同作用在多项研究中得到验证：

　　黑色素瘤一线治疗：II期临床试验中，达拉非尼联合曲美替尼治疗初治BRAF突变转移性黑色素瘤的ORR达64%，中位PFS为14.6个月，5年OS率为22%；

　　非小细胞肺癌（NSCLC）：2024年WCLC大会报告显示，曲美替尼联合安罗替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的ORR达66.7%，中位PFS为10.3个月；

　　实体瘤扩展应用：在甲状腺癌、胆管癌等BRAF V600E突变实体瘤中，联合治疗的ORR约为30%-50%，中位PFS为6-9个月。

　　安全性与长期管理

　　联合治疗的不良反应以发热（58%）、疲劳（38%）和皮疹（32%）为主，3级以上不良反应发生率为41%，但通过对症治疗（如退热药、皮肤护理）和剂量调整（首次减量至1.5mg/d，第二次减量至1mg/d）可控制。值得注意的是，所有严重不良反应均发生在治疗前12个月内，提示长期维持治疗的安全性可控。

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