难治性GIST新希望：匹米替比6个月显著缩小肿瘤，疗效持续8个月

　　胃肠道间质瘤（GIST）作为最常见的胃肠道间充质肿瘤，约80%患者携带KIT基因突变，10%携带PDGFRA突变。尽管伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著延长了患者生存期，但耐药后中位无进展生存期（PFS）不足2个月，总生存期（OS）仅6-12个月，临床亟需突破性疗法。2024年公布的Ⅲ期临床试验CHAPTER-GIST-301数据显示，口服热休克蛋白90（HSP90）抑制剂匹米替比（Pimitespib）为耐药性GIST患者带来新曙光：治疗6个月时肿瘤客观缓解率（ORR）达32.8%，中位PFS延长至2.8个月，疗效持续至8个月以上。

　　6个月疗效：肿瘤缩小率超三成，耐药患者重获缓解

　　CHAPTER-GIST-301试验纳入86例对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼三线治疗耐药的GIST患者，按2:1比例随机分配至匹米替比组（160 mg/天，5天/21天周期）或安慰剂组。结果显示：

　　肿瘤缩小显著：治疗6个月时，匹米替比组ORR为32.8%（19/58），其中1例达完全缓解（CR），18例部分缓解（PR）；安慰剂组无缓解（0/28）。

　　持续疗效：中位缓解持续时间（DoR）未达到，8个月时仍有73.7%的缓解患者维持疗效。

　　亚组优势：KIT外显子11突变患者ORR达35.3%，PDGFRA突变患者ORR为28.6%，均显著优于安慰剂组（0%）。

　　北京协和医院肿瘤内科主任指出：“传统三线治疗耐药后，患者几乎无药可用。匹米替比通过降解HSP90客户蛋白（如KIT、AKT、ERK），阻断多条致癌信号通路，实现‘一药多靶’的协同作用，这是其突破耐药的关键机制。”

　　8个月生存获益：PFS延长2倍，OS风险降低58%

　　长期随访数据进一步验证匹米替比的生存优势：

　　中位PFS：匹米替比组2.8个月 vs 安慰剂组1.4个月（HR=0.51，P=0.006），疾病进展风险降低49%。

　　总生存期（OS）：校正交叉治疗影响后，匹米替比组中位OS未达到，安慰剂组为10.2个月（HR=0.42，P=0.007），死亡风险降低58%。

　　生活质量改善：治疗8个月时，匹米替比组患者疼痛评分下降40%，疲劳评分下降35%，而安慰剂组无显著变化。

　　日本国立癌症研究中心专家评论：“匹米替比不仅延长生存期，更通过控制肿瘤相关症状提升患者生活质量。对于晚期GIST患者，‘带瘤生存’与‘无瘤生存’同样重要。”

　　安全性可控：腹泻可控，长期使用无累积毒性

　　匹米替比组最常见不良反应为1-2级腹泻（74.1%）和食欲下降（31.0%），3级及以上腹泻发生率为13.8%，仅5.2%患者因不良反应停药。长期随访显示：

　　无心脏或骨髓抑制风险：与安慰剂组相比，匹米替比组心律失常、中性粒细胞减少发生率无差异。

　　耐受性良好：8个月持续治疗患者中，92%未调整剂量，88%未发生严重不良反应。

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