首个Menin抑制剂瑞维美尼：如何克服NPM1突变AML耐药性？

　　NPM1突变型急性髓系白血病（mNPM1 AML）占成人AML病例的30%-35%，尽管维奈克拉联合阿扎胞苷的方案使初治患者缓解率提升至65%，但复发/难治性（R/R）患者的治疗仍面临严峻挑战：传统化疗的完全缓解率（CR）不足10%，中位总生存期（OS）仅3-5个月。瑞维美尼（Revumenib）作为全球首个获批的Menin抑制剂，通过靶向Menin-KMT2A蛋白相互作用，为mNPM1 AML患者提供了突破耐药的新路径。

　　耐药机制：Menin-KMT2A轴的“恶性循环”

　　NPM1突变导致白血病细胞中HOXA9、MEIS1等致癌基因持续激活，而Menin蛋白作为KMT2A复合物的核心支架，通过招募组蛋白甲基转移酶维持这些基因的异常表达。传统治疗（如维奈克拉）虽能诱导部分缓解，但无法阻断Menin-KMT2A驱动的表观遗传重塑，导致残留病灶通过表观遗传适应性重编程复发。例如，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究显示，R/R mNPM1 AML患者中，70%的病例存在Menin-KMT2A轴的再激活，且与维奈克拉耐药性显著相关。

　　瑞维美尼的作用机制：精准阻断“致癌引擎”

　　瑞维美尼通过强效、选择性抑制Menin-KMT2A相互作用，直接打断HOXA9/MEIS1的转录激活：

　　表观遗传重塑：治疗48小时后，患者骨髓细胞中HOXA9表达下降80%，MEIS1下降75%，同时分化标志物CD11b、CD14表达上升3-5倍；

　　协同增效：在体外实验中，瑞维美尼联合维奈克拉可使mNPM1 AML细胞系的凋亡率从单药的35%提升至82%，且对维奈克拉耐药的细胞系仍保持敏感性；

　　耐药逆转：对12例维奈克拉治疗后复发的患者进行二次活检，瑞维美尼治疗28天后，83%的病例检测到Menin-KMT2A相互作用被显著抑制，67%实现CR/CRh（完全缓解+部分血液学恢复的完全缓解）。

　　临床验证：从实验室到真实世界

　　AUGMENT-101试验是瑞维美尼治疗R/R mNPM1 AML的关键研究。在64例可评估患者中：

　　缓解率：CR/CRh率达23%，总缓解率（ORR）47%；

　　缓解质量：64%的缓解者达到微小残留病（MRD）阴性，31%实现NPM1突变转录本阴性；

　　生存获益：中位缓解持续时间4.7个月，中位OS 7.8个月，显著优于历史对照（传统化疗中位OS 3.2个月）；

　　亚组优势：既往接受过维奈克拉治疗的患者（n=48）CR/CRh率仍达17%，而其他靶向药物在此类人群中的缓解率通常低于6%。

　　联合策略：突破耐药“天花板”

　　瑞维美尼与低强度化疗或靶向药物的联合方案进一步放大了其抗耐药优势：

　　BEAT-AML试验中，瑞维美尼联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗新诊断老年患者（n=37），ORR达100%，CRc率95%，且100%实现MRD阴性；

　　机制研究显示，该联合方案通过同步阻断BCL-2依赖的抗凋亡通路和Menin驱动的致癌转录，使白血病干细胞（LSC）的清除率提升至98%，而单药方案仅能清除60%的LSC。

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