维莫德吉长期耐药性：如何管理复发与继发性突变？

　　维莫德吉作为首个获批的Hedgehog信号通路抑制剂，为局部晚期（laBCC）和转移性基底细胞癌（mBCC）患者提供了突破性治疗选择。然而，长期用药后耐药性成为临床挑战，约15%-33%的初治患者存在SMO基因突变，而耐药后这一比例升至69%-77%。如何管理复发与继发性突变，成为延长患者生存期的关键。

　　耐药机制：SMO突变与信号旁路激活

　　维莫德吉通过抑制SMO蛋白阻断Hedgehog通路，但耐药性主要源于两类机制：

　　SMO突变：如D473H突变导致药物结合位点构象改变，使维莫德吉无法有效抑制SMO活性。研究显示，耐药肿瘤中SMO突变检出率高达77%，其中D473H突变占42%。

　　下游信号旁路激活：耐药肿瘤中GLI1/2转录因子表达上调，或通过PI3K/AKT、RAS/MAPK等通路绕过SMO抑制，维持肿瘤增殖。例如，髓母细胞瘤模型中，维莫德吉治疗2周后，磷酸化RB阳性细胞比例反弹，提示SHH信号重新激活。

　　复发管理：动态监测与联合治疗

　　血浆ctDNA监测：通过数字PCR技术追踪PTCH1、SMO等突变丰度，可提前8-12周预测疾病进展。例如，一例26岁mBCC患者接受维莫德吉治疗期间，血浆PTCH1突变丰度从0.5%降至不可检测，与影像学缓解一致；停药后突变丰度骤升至2.3%，同步出现骨转移。

　　联合治疗策略：

　　SMO抑制剂轮换：对SMO突变患者，换用不同结合位点的抑制剂（如索尼德吉）可能恢复疗效。一项研究显示，索尼德吉治疗维莫德吉耐药患者的客观缓解率（ORR）达33%。

　　靶向联合免疫治疗：维莫德吉联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，可使ORR提升至44%。机制上，Hedgehog通路抑制可减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，增强T细胞浸润。

　　放疗增敏：维莫德吉联合分割放疗（总剂量50-66 Gy）可使头颈部laBCC患者病理完全缓解率达67%，显著高于单药治疗。

　　剂量优化：低剂量维持治疗

　　针对完全缓解（CR）患者，低剂量维莫德吉（150 mg/周）维持治疗可降低复发风险。一项单中心研究纳入27例laBCC患者，CR后接受低剂量治疗，1年无复发率达100%，而停药组复发率为26.6%。不良反应方面，低剂量组仅48%患者出现轻度味觉障碍，显著低于标准剂量组的82%。

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