阿达格拉西布联合用药：能否克服KRAS耐药？

　　尽管阿达格拉西布单药治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌的ORR达43%，但耐药问题仍不可避免。继发性突变（如KRAS Y96D、R68S）和旁路激活（如NRAS、BRAF突变或MET扩增）是耐药的主要机制。联合用药通过多靶点阻断，成为克服耐药的核心策略。

　　一、免疫联合：KRYSTAL-7试验的突破性数据

　　KRYSTAL-7试验探索了阿达格拉西布联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）在初治KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效。结果显示，联合治疗组的ORR达57%，显著高于单药组的49%；中位PFS未达到，12个月PFS率62%，远超单药历史数据（12个月PFS率约30%）。

　　机制研究揭示，KRAS突变肿瘤通过上调PD-L1表达和抑制T细胞浸润实现免疫逃逸。阿达格拉西布通过抑制KRAS信号通路，下调PD-L1表达并增强T细胞浸润，与PD-1抑制剂产生协同效应。此外，联合治疗可减少免疫相关不良反应（irAEs），3级以上irAEs发生率仅12%，与单药免疫治疗相当。

　　二、靶向联合：SHP2抑制剂的协同效应

　　SHP2是RAS通路上游的关键调节蛋白，其激活可绕过KRAS G12C抑制，导致耐药。临床前模型显示，阿达格拉西布联合SHP2抑制剂RMC-4630可显著抑制肿瘤生长，肿瘤体积缩小率达90%，远超单药组的30%。

　　KRYSTAL-12试验正在评估该联合方案在经治KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效。初步数据显示，联合治疗组的ORR为41%，中位PFS 7.1个月，且未观察到新的安全性信号。此外，联合治疗可延缓耐药发生，中位耐药时间延长至9.2个月，较单药组（6.5个月）显著提升。

　　三、跨癌种探索：结直肠癌的联合治疗模式

　　在KRAS G12C突变转移性结直肠癌（CRC）中，EGFR介导的MAPK通路再激活是阿达格拉西布耐药的主要机制。KRYSTAL-1试验显示，阿达格拉西布联合西妥昔单抗（EGFR抑制剂）的ORR达46%，中位PFS 6.9个月，显著优于单药组的11%和3.9个月。

　　机制上，西妥昔单抗可阻断EGFR信号，防止KRAS抑制后的MAPK通路反馈激活。此外，联合治疗可降低继发性KRAS突变的发生率：在配对血浆ctDNA分析中，联合治疗组8周时KRAS G12C ctDNA降低≥90%的患者，ORR达62%，显著高于降低<90%的患者（ORR 21%）。

　　阿达格拉西布通过剂量优化和联合治疗策略，实现了疗效与安全性的平衡及耐药问题的突破。

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