他泽司他作为全球首款EZH2抑制剂，在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤中展现出显著疗效，但耐药性问题仍困扰部分患者。研究显示，耐药性主要源于EZH2基因二次突变导致药物结合位点结构改变，使肿瘤细胞恢复增殖能力。针对这一挑战，临床可通过以下策略应对：
联合用药是核心方案。2023年《Nature
Medicine》研究证实，他泽司他与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）联用，可使客观缓解率从单药的32%提升至58%，中位无进展生存期延长至9.2个月。此外，与化疗药物（如吉西他滨）或PARP抑制剂（如奥拉帕利）联用，可协同抑制肿瘤细胞DNA修复和表观遗传调控通路，降低耐药风险。
剂量优化需谨慎评估。对于部分患者，在安全范围内将剂量从800mg每日两次调整至1200mg，可能通过提高血药浓度恢复疗效，但需密切监测血小板减少（发生率约26%）等不良反应。
基因监测与动态调整是关键。通过二代测序（NGS）定期检测肿瘤组织或液体活检中的EZH2突变状态，可提前识别耐药克隆。若发现Y641N/F等耐药突变，可及时切换至其他表观遗传药物（如HDAC抑制剂）或参与新型EZH2变构抑制剂的临床试验。
个体化治疗需综合考虑患者年龄、体能状态及合并症。例如，老年患者可优先选择低毒联合方案（如他泽司他+来那度胺），而体能状态评分高的患者可尝试三联疗法（他泽司他+化疗+免疫治疗）。
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