吉瑞替尼的耐药问题：联合治疗是否更有效？

　　FLT3突变AML患者在接受吉瑞替尼治疗后，可能出现耐药性，尤其是对FLT3-ITD突变的耐药。耐药机制包括FLT3激酶域的二次突变（如D835Y突变）、旁路信号通路的激活（如RAS/MAPK通路）以及白血病干细胞（LSC）的存活。

　　联合治疗的探索

　　吉瑞替尼联合维奈克拉：

　　一项Ib期临床试验纳入61例患者，结果显示吉瑞替尼联合维奈克拉的改良复合完全缓解率（mCRc）为75%，中位OS为10.0个月。

　　在可评估的患者中，60%的患者实现了FLT3-ITD克隆清除，12%的患者达到不可检测水平。

　　吉瑞替尼联合阿扎胞苷和维奈克拉：

　　一项I/II期临床试验评估了三药联合方案在新诊断和复发/难治性FLT3突变AML患者中的疗效。

　　在新诊断队列中，所有患者均达到缓解，第14天即达骨髓缓解，6个月OS率为83%。

　　在复发/难治性队列中，总缓解率为67%，30天和60天死亡率分别为0和13%，中位OS为10.5个月。

　　联合治疗的机制优势

　　协同作用：

　　吉瑞替尼通过抑制FLT3信号通路，阻断白血病细胞的增殖和存活；维奈克拉通过抑制BCL-2蛋白，诱导细胞凋亡。两者联合能够从不同角度攻击白血病细胞，增强疗效。

　　阿扎胞苷通过去甲基化作用，恢复抑癌基因的表达，进一步增强对白血病细胞的杀伤作用。

　　克服耐药性：

　　吉瑞替尼能够抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，而维奈克拉能够克服BCL-2介导的耐药性，两者联合能够覆盖更广泛的耐药机制。

　　三药联合方案能够同时抑制FLT3信号通路和BCL-2蛋白，减少旁路信号通路的激活，从而延缓耐药性的发生。

　　安全性与耐受性

　　联合治疗的不良事件主要包括骨髓抑制、感染和胃肠道反应，但大多数患者能够通过剂量调整或支持治疗得到缓解。

　　在I/II期临床试验中，吉瑞替尼的最大耐受剂量为80mg/d，联合阿扎胞苷和维奈克拉时，骨髓抑制的发生率较低，安全性可控。

　　吉瑞替尼联合维奈克拉或阿扎胞苷和维奈克拉的三药联合方案在FLT3突变AML患者中展现出显著的疗效，尤其是对于复发/难治性患者。联合治疗能够通过协同作用和克服耐药性，提高完全缓解率和生存获益，同时保持较好的安全性和耐受性。

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