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司替戊醇如何逆转肿瘤耐药?中山大学团队《自然》研究揭秘

时间:2025-06-20     作者:医学编辑李可艾   阅读

  肿瘤耐药是癌症治疗的核心挑战之一。研究团队联合英国癌症研究院在《自然》杂志发表的研究,揭示了司替戊醇通过抑制乳酸代谢逆转化疗耐药的新机制。

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  研究显示,肿瘤细胞通过有氧糖酵解产生大量乳酸,诱导DNA修复蛋白NBS1的K388位点乳酸化修饰,显著增强DNA修复效率,导致化疗耐药。司替戊醇作为γ-氨基丁酸受体增强剂,通过抑制乳酸脱氢酶A(LDHA)活性,减少乳酸生成,阻断NBS1乳酸化修饰,从而抑制DNA修复并恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。动物实验中,司替戊醇联合化疗使耐药胃癌小鼠的肿瘤生长抑制率提升至78%,生存期延长至45天,显著优于单药化疗组的32%抑制率和28天生存期。

  机制上,乳酸化酶TIP60催化NBS1乳酸化,而去乳酸化酶HDAC3则维持动态平衡。司替戊醇通过抑制TIP60活性或激活HDAC3,直接干扰乳酸化修饰过程。此外,司替戊醇可增强化疗药物(如顺铂)的细胞毒性,使耐药肿瘤细胞的凋亡率从12%提升至41%。

  目前,研究团队已启动司替戊醇联合免疫靶向化疗的II期临床试验(注册号:ChicTR2400083649),招募腹膜转移癌患者。若试验成功,司替戊醇有望成为首个“老药新用”的肿瘤耐药逆转剂,降低放化疗剂量需求,减少毒副作用。这一发现为癌症治疗提供了全新策略,标志着从“被动应对耐药”到“主动调控代谢”的范式转变。

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