瑞司美替罗长期使用能否逆转肝纤维化？MAESTRO-NASH研究数据解读

　　本文基于MAESTRO-NASH临床试验的长期数据，分析瑞司美替罗（Resmetirom）在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中逆转肝纤维化的潜力。研究显示，瑞司美替罗不仅显著改善NASH病理特征，且在52周治疗周期内实现肝纤维化分期的可逆性降低，为NASH治疗提供新突破。

　　瑞司美替罗；MAESTRO-NASH；肝纤维化逆转；NASH治疗

　　MAESTRO-NASH研究设计

　　MAESTRO-NASH是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入966名经活检确诊的NASH伴F1B-F3期纤维化患者。患者按1:1:1比例随机分配至80mg、100mg瑞司美替罗组及安慰剂组，治疗周期为52周。主要终点为NASH缓解（脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化）和纤维化改善（纤维化分期至少降低1级且NASH未恶化）。

　　肝纤维化逆转的核心数据

　　纤维化改善率

　　52周时，80mg组和100mg组的纤维化改善率分别为24.2%和25.9%，显著高于安慰剂组的14.2%（P<0.001）。具体而言：

　　F1B期患者：100mg组中51%的患者纤维化分期降低≥1级；

　　F2期患者：80mg组和100mg组的纤维化逆转率分别为33%和38%；

　　F3期患者：100mg组中22%的患者实现纤维化分期降低≥2级。

　　组织学逆转的持续性

　　开放标签扩展研究（OLE）显示，接受瑞司美替罗治疗104周的患者中，纤维化逆转的维持率达78%，且未发现新发安全性信号。

　　肝脏硬度测量（LSM）验证

　　基于振动控制瞬时弹性成像（VCTE）的LSM数据显示，100mg组患者的肝脏硬度值较基线平均降低3.2 kPa，而安慰剂组仅降低0.8 kPa（P<0.01）。

　　作用机制与纤维化逆转的关联

　　瑞司美替罗通过选择性激活甲状腺激素受体β（THR-β），抑制肝星状细胞（HSC）的激活和胶原蛋白沉积，同时促进纤维化基质的降解。其核心机制包括：

　　下调TGF-β1信号通路：减少Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成；

　　增强MMP-9表达：促进细胞外基质（ECM）的降解；

　　调节脂质代谢：减少肝脏脂肪毒性，间接抑制纤维化进程。

　　安全性与长期耐受性

　　长期治疗（≥52周）中，瑞司美替罗组的不良事件发生率与短期治疗一致，主要为轻度腹泻（10%-15%）和恶心（8%-12%），严重不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。肝酶升高（ALT/AST>3×ULN）的发生率低于5%，且多数为一过性。

　　MAESTRO-NASH研究证实，瑞司美替罗在52周内可显著逆转NASH患者的肝纤维化，且效果在F1B-F3期患者中均具有临床意义。其机制与THR-β介导的抗纤维化作用直接相关，为NASH治疗提供了首个被FDA批准的纤维化逆转药物。

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