在RAS/BRAF野生型（WT）转移性结直肠癌（mCRC）中，人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达/扩增似乎与抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的有限获益及有希望的缓解率相关，这提示了双重HER2抑制的潜力。然而，尚未对双重HER2抑制与标准抗EGFR抗体疗法的功效进行比较研究。因此，我们进行了一项随机II期试验，以评估双重HER2抑制（曲妥珠单抗加帕妥珠单抗）相对于标准护理抗EGFR抗体疗法（西妥昔单抗加伊立替康）作为二线/三线治疗HER2阳性转移性结直肠癌的疗效和安全性。
在集中确认HER2阳性（免疫组织化学3+或2+且原位杂交扩增[HER2/CEP17比率>2.0]）后，将RAS/BRAF-WT转移性结直肠癌患者按1:1的比例随机分配至曲妥珠单抗加帕妥珠单抗组（TP组；曲妥珠单抗6
mg/kg和帕妥珠单抗420 mg，每3周一次）或西妥昔单抗加伊立替康组（CETIRI组；西妥昔单抗500 mg/m²和伊立替康180
mg/m²，每两周一次），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。CETIRI组进展后允许交叉至TP组。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期、安全性以及HER2基因拷贝数（GCN
≥20/<20）作为预测因素。
2017年10月至2022年3月期间，共有54名参与者被分配到TP组（n=26）和CETIRI组（n=28）。中位PFS在两组之间没有显著差异：TP组和CETIRI组分别为4.7个月（95%
CI，1.9至7.6）和3.7个月（95% CI，1.6至6.7）。然而，根据HER2 GCN的不同，TP与CETIRI的疗效存在显著差异（中位PFS，GCN
≥20时为9.9个月 vs 2.9个月；GCN<20时为3.0个月 vs 4.2个月；P交互作用=0.003）。在TP组中，ORR为34.6%，其中GCN
≥20时的ORR为57.1%，GCN
<20时的ORR为9.1%。应答者和无应答者的中位GCN分别为29.7和13.2（P=0.004）。TP组和CETIRI组中分别有23.1%和46.1%的患者发生了3级以上不良事件。
对于RAS/BRAF-WT、HER2阳性转移性结直肠癌患者，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（TP）似乎是一种安全且有效的免细胞毒性化疗的选择。与西妥昔单抗加伊立替康（CETIRI）相比，较高水平的HER2扩增与TP的临床获益程度较高相关。
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