比美替尼在神经母细胞瘤中的疗效及其与NF1表达的关系，仿制药上市了吗

　　该研究探讨了新型MEK1/2抑制剂比美替尼在神经母细胞瘤中的疗效及其与NF1表达的关系。

　　方法

　　样本检测：使用蛋白质印迹法检测原发性神经母细胞瘤肿瘤样本和神经母细胞瘤细胞系中总MEK、磷酸化MEK、总ERK和磷酸化ERK的水平。

　　细胞活力测定：用浓度不断增加的比美替尼处理一组已建立的神经母细胞瘤肿瘤细胞系。

　　使用MTT测定确定细胞活力，即细胞存活率。

　　蛋白质印迹分析：检查比美替尼治疗后神经母细胞瘤细胞中总MEK、ERK以及磷酸化MEK、ERK的变化。测量比美替尼治疗后神经母细胞瘤细胞的凋亡情况。

　　NF1蛋白水平测定：使用蛋白质印迹法测定神经母细胞瘤细胞系中的NF1蛋白水平。

　　基因表达与预后关系分析：检查NF1和MEK1的基因表达与神经母细胞瘤患者预后的关系。

　　结果

　　MEK和ERK表达：原发性神经母细胞瘤肿瘤样本和细胞系均显示出可检测水平的总MEK、ERK以及磷酸化MEK、ERK。

　　细胞活力与敏感性：对比美替尼敏感的细胞的IC50值（即半数抑制浓度）范围为8 nM至1.16 μM。耐药细胞在剂量超过15 μM时并未表现出细胞活力的显著降低。

　　磷酸化状态与敏感性：敏感细胞表现出较高的磷酸化MEK和ERK内源表达。耐药细胞则表现出ERK磷酸化不完全丧失或对MEK磷酸化影响最小。

　　NF1与预后及反应关系：NF1（而非MEK1）的基因表达与神经母细胞瘤患者的预后相关。NF1蛋白表达也与比美替尼的反应相关，即NF1表达较低的细胞对比美替尼更敏感。

　　结论

　　神经母细胞瘤肿瘤细胞对新型MEK抑制剂比美替尼表现出一系列敏感性，这可能与细胞的磷酸化MEK和ERK水平有关。

　　敏感细胞在比美替尼治疗后表现出磷酸化ERK的完全丧失，而耐药细胞则表现出不同程度的ERK磷酸化或MEK磷酸化不受影响，这提示存在其他耐药机制。

　　NF1蛋白表达与比美替尼的反应相关，这支持使用NF1作为生物标志物来识别可能对MEK抑制有反应的患者。

　　因此，MEK抑制代表了一种潜在的神经母细胞瘤新治疗策略，特别是对于那些NF1表达较低的患者。

　　该研究为神经母细胞瘤的治疗提供了新的思路，即针对MEK的抑制可能是一种有效的治疗策略，并且NF1可能作为预测疗效的生物标志物。

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