FMS样酪氨酸激酶3内部串联重复（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）中一种常见的突变类型，通常预示着患者预后不佳。尽管分子诊断学的进步和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展已经在一定程度上延长了FLT3-ITD突变AML患者的总生存期（OS），但复发和耐药问题仍然严峻。宁格替尼（Ningetinib）作为一种新型TKI，针对与肿瘤发病机制相关的多种激酶，目前已在肺癌临床试验中展现出潜力。本研究旨在探索宁格替尼针对FLT3突变AML的抗肿瘤活性。
我们首先在表达各种FLT3突变的AML细胞系和Ba/F3细胞中进行了细胞增殖测定，以验证宁格替尼的体外抗白血病活性。通过免疫印迹测定，我们进一步确认了宁格替尼对FLT3蛋白及其下游通路（包括STAT5、AKT和ERK通路）的抑制作用。此外，利用分子对接和CETSA技术，我们验证了宁格替尼与靶蛋白之间的相互作用。
为了评估宁格替尼在体内的生存获益，我们在Ba/F3-FLT3-ITD-、MOLM13、Ba/F3-FLT3-ITD-F691L-以及MOLM13-FLT3-ITD-F691L诱导的白血病小鼠模型中进行了实验。结果显示，宁格替尼在这些模型中表现出优于现有临床药物吉瑞替尼（Gilteritinib）和quizartinib的抗白血病活性，显著延长了小鼠的生存期。更重要的是，宁格替尼还对携带FLT3-ITD突变的患者来源的原代细胞展现出了显著的活性。
在细胞层面，宁格替尼不仅抑制了FLT3-ITD
AML细胞系的细胞增殖，还阻断了细胞周期进程，并诱导了细胞凋亡。这些作用机制共同贡献了宁格替尼对FLT3-ITD突变AML的强大治疗效果。
本研究证实了宁格替尼对FLT3-ITD突变AML的治疗作用，为临床上那些对传统TKI产生耐药性的患者提供了新的治疗选择。宁格替尼的出色表现不仅体现在对FLT3-ITD突变的直接抑制上，还体现在其能够克服继发耐药性，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。
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