本研究旨在探讨KRAS
G12C抑制剂阿达格拉西布（MRTX849）对多药耐药（MDR）的规避作用。MDR是癌症治疗期间化疗失败的主要原因之一，而ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达是导致MDR的主要机制。
多药耐药 (MDR) 是一种复杂的现象，经常导致癌症治疗期间的化疗失败。ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的过度表达是导致 MDR
的主要机制之一。迄今为止，临床上尚无有效的 MDR 调节剂。阿达格拉西布 (MRTX849) 是一种针对 KRAS G12C
突变体的特异性抑制剂，目前正处于非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗的临床试验阶段。本研究着重探讨了 MRTX849 对 MDR 的逆转作用。
方法：采用 MTT 法评估 MRTX849 的细胞毒性和 MDR 逆转作用。利用流式细胞术评价药物的蓄积和外排情况。在裸鼠的两种 ABCB1
过表达肿瘤异种移植模型中，研究 MRTX849 在体内的 MDR 逆转作用。通过 [125I]-IAAP 光亲和标记试验，研究 MRTX849 与 ABCB1
底物结合位点之间的相互作用。进行钒酸盐敏感的 ATPase 试验，以确定 MRTX849 是否会改变 ABCB1 ATPase
活性。同时，利用流式细胞术、Western 印迹和定量实时 PCR 分析，检查 MRTX849 对 ABCB1 和 PI3K/AKT
信号分子表达的影响。
研究结果显示，MRTX849在体内和体外均能增强转运蛋白过表达细胞中ABCB1底物药物的抗癌功效，且这种MDR逆转效应针对ABCB1具有特异性。从机制上讲，MRTX849通过抑制ABCB1外排活性，增加了ABCB1底物在ABCB1过表达MDR细胞中的细胞积累。此外，MRTX849还能刺激ABCB1
ATPase活性并与[125I]-IAAP以浓度依赖性方式对ABCB1进行光标记。然而，在有效的MDR逆转药物浓度下，MRTX849并不会改变ABCB1表达或AKT/ERK的磷酸化。
结论：综上所述，MRTX849 被发现可通过特异性减弱耐药癌细胞中的 ABCB1 外排活性，从而克服体外和体内 ABCB1 介导的 MDR。为进一步将
MRTX849 与常规化疗的结合转化为临床应用以规避 MDR，有必要进行更深入的研究。
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