对比评估托布替尼与特立氟胺的疗效及安全性

　　GEMINI 1（临床研究标识符：NCT04410978）与GEMINI 2（临床研究标识符：NCT04410991）为两项设计严谨的双盲随机3期临床试验，旨在复发型多发性硬化症（RMS）患者中对比评估托布替尼与特立氟胺的疗效及安全性。试验中，患者被等比例（1:1）随机分为两组，分别接受每日托布替尼加安慰剂治疗，或每日14毫克特立氟胺加安慰剂治疗。

　　研究的主要目标是评估长达约36个月的年化复发率（ARR），该指标基于已确认且符合裁定方案的复发次数计算得出。次要终点则涵盖了多个维度，包括6个月内确认的残疾恶化（CDW）时间，该指标根据患者的基线EDSS评分进行定义；MRI检测到的新发或扩大的T2高信号病变总数变化；从基线至研究结束时，MRI检测到的Gd增强T1高信号病变总数；以及托布替尼的安全性和耐受性评估。

　　遗憾的是，两项研究均未达成其主要终点，即托布替尼相较于特立氟胺在降低ARR方面未展现出显著优势。然而，汇总GEMINI 1与2的数据后，一个关键的次要终点呈现出积极托布替尼能使6个月内确认的CDW发生时间延后29%（HR 0.71；95% CI：0.53-0.95；标称p=0.023）。此发现与在非复发性继发性进行性多发性硬化症（nrSPMS）患者中观察到的CDP延迟31%相吻合，暗示托布替尼可能对不同类型的多发性硬化症患者均具有一定的治疗效果。

　　值得注意的是，尽管托布替尼在降低复发率上未显著优于特立氟胺，但它对残疾累积的显著影响提示，该药物可能有助于缓解独立于复发的闷烧性神经炎症。同时，研究数据显示，在GEMINI 1和2中，特立氟胺组的ARR处于历史低位，且汇总分析中未发现特立氟胺与托布替尼之间存在显著差异，这些复发率大约相当于每8年发生1次复发，进一步揭示了当前多发性硬化症治疗领域的挑战与进展。

　　具体数据如下表所示：

　　在对GEMINI 1与2汇总的安全数据进行初步分析后，发现托布替尼组与特立氟胺组的不良事件总体发生率相当。托布替尼组中有5.6%的患者出现肝酶升高（超过正常值上限3倍），而特立氟胺组中这一比例为6.3%，这是BTK抑制剂在多发性硬化症治疗中已知的副作用，且通常无需额外医疗干预即可自行缓解。托布替尼组中仅有0.5%的患者出现ALT峰值升高超过20倍正常值上限，且均发生在治疗的前90天内。特立氟胺组与托布替尼组的死亡率相近，分别为0.2%和0.1%，且研究者评估认为这些死亡事件与治疗无关。

　　此外，不良事件（发生率≥10%）的具体情况如下表所示：

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