KRAS基因突变在结直肠癌中的发生率为30%~40%，这一突变曾是靶向治疗中的难题，近40年来，众多靶向药物在KRAS基因突变面前纷纷失效。KRAS作为实体瘤中最常见的癌基因之一，其突变广泛存在于多种肿瘤中，但针对KRAS的靶向药物却极为稀缺。
阿达格拉西布（MRTX849）是一款专为KRAS
G12C突变体设计的特异性优化口服抑制剂，已在非小细胞肺癌、结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出显著疗效。作为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂，阿达格拉西布具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，且能穿透血脑屏障，从而最大限度地发挥药物效力。
在2021年ESMO大会上，初步研究结果显示阿达格拉西布单药治疗及阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗结直肠癌患者均具疗效。而最新的NEJM上则完整报告了KRYSTAL-1试验的结果。这是一项1-2期、开放标签、非随机临床试验，旨在评估阿达格拉西布单药治疗及与西妥昔单抗联合治疗经过大量预处理的KRAS
G12C突变型转移性结直肠癌患者的疗效与安全性。
试验中，患者被分配接受阿达格拉西布单药治疗或阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合治疗。主要终点是客观反应（完全或部分反应）和安全性。结果显示，截至2022年6月16日，共有44名患者接受了阿达格拉西布单药治疗，32名患者接受了联合治疗。在单药治疗组中，19%的患者出现客观反应，中位反应持续时间为4.3个月，中位无进展生存期为5.6个月。而在联合治疗组中，反应率高达46%，中位反应持续时间超过7.6个月，中位无进展生存期为6.9个月。此外，单药治疗组3级或4级治疗相关不良事件的百分比为34%，联合治疗组则为16%，未观察到5级不良事件。
这些研究结果表明，对于经过大量预处理的KRAS
G12C突变型转移性结直肠癌患者，阿达格拉西布无论是作为口服单一疗法还是与西妥昔单抗联合使用，均显示出抗肿瘤活性。特别是联合治疗组的中位反应持续时间超过6个月，且可逆性不良事件在两组中均较为常见。因此，阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合治疗可能为患者提供更优的疗效和安全性。这一发现为KRAS
G12C突变型结直肠癌患者的治疗提供了新的选择和希望。
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