肿瘤坏死因子α抗性克罗恩病的新型药物与治疗：叙述性回顾

时间：2024-09-26 作者：医学编辑陈筱曦阅读

　　炎症性肠病（IBD）是一种导致胃肠道持续、复发性炎症的慢性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种不同病症。对于中重度克罗恩病患者，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是标准治疗方案。然而，随着时间的推移，部分患者可能对TNF-α抑制剂产生耐药性或耐受性，导致治疗效果不佳。克罗恩病相关的复发性胃肠道炎症严重影响患者的生活质量，并可能引发多种并发症。因此，对于这部分患者群体，寻找替代疗法显得尤为迫切。

　　针对TNF-α抗性克罗恩病，近年来涌现了多种新型药物和疗法，如乌帕替尼（upadacitinib）、risankizumab、vedolizumab以及干细胞疗法等。乌帕替尼是一种Janus激酶（JAK）抑制剂，通过抑制JAK信号通路来减轻炎症反应；risankizumab则是一种针对白细胞介素23（IL-23）的单克隆抗体，通过阻断IL-23的生物活性来抑制免疫反应；vedolizumab作为整合素受体拮抗剂，能够特异性地作用于胃肠道，减少炎症细胞的迁移和浸润。

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　　一、乌帕替尼（Upadacitinib）

　　乌帕替尼是一种口服的可逆JAK抑制剂，已被批准用于治疗包括克罗恩病在内的多种炎症性疾病。其治疗克罗恩病的效果得到了多项临床试验的支持，特别是三项3期临床试验（U-EXCEED、U-EXCEL和U-ENDURE）。

　　1. 诱导试验（U-EXCEED和U-EXCEL）

　　· 患者群体：两项诱导试验分别纳入了526例和495例中重度克罗恩病患者。

　　· 治疗方案：患者被随机分组至每日45mg乌帕替尼治疗组或安慰剂组。

　　· 主要终点：

　　· 内镜反应：定义为克罗恩病简单内窥镜评分(SES-CD)比基线降低>50%。在两项诱导研究中，接受45mg乌帕替尼治疗的患者分别有35%和46%在第12周达到内镜反应，而安慰剂组分别为4%和13%。

　　· 临床缓解：根据克罗恩病活动指数(CDAI)或根据患者报告的排便频率/腹痛症状(SF/AP)来评估。在两项诱导研究中，接受45mg乌帕替尼治疗的患者分别有40%和51%在12周时达到临床缓解，而安慰剂组分别为14%和22%。

　　2. 维持试验（U-ENDURE）

　　· 患者群体：纳入上述诱导治疗有临床反应的患者。

　　· 治疗方案：患者被随机分组至每日15mg、30mg乌帕替尼或安慰剂组。

　　· 主要终点：

　　· 内镜反应：在第52周时，接受15mg和30mg乌帕替尼治疗的患者分别有28%和40%达到内镜反应，而安慰剂组为7%。

　　· 临床缓解：在第52周时，接受15mg和30mg乌帕替尼治疗的患者分别有36%和46%达到临床缓解，而安慰剂组为14%。

　　安全性数据：45mg和30mg乌帕替尼组的带状疱疹感染发生率较安慰剂组更高，30mg乌帕替尼组的肝病和中性粒细胞减少发生率较其他组更高。

　　二、Risankizumab（利生奇珠单抗）

　　Risankizumab是一款IL-23抑制剂，通过选择性阻断IL-23达到治疗克罗恩病的效果。其疗效在多项临床试验中得到了验证。

　　1. 3期SEQUENCE研究

　　· 患者群体：重度活动性克罗恩病患者。

　　· 治疗方案：患者被随机分组至Risankizumab治疗组或活性对照药物喜达诺（乌司奴单抗）组。

　　· 主要终点：

　　· 临床缓解：第24周时，使用Risankizumab治疗的克罗恩患者的缓解率为59%，而使用喜达诺治疗的患者为40%。

　　· 内镜缓解：第48周时，Risankizumab的缓解率为32%，而喜达诺为16%。

　　次要终点：在所有次要终点方面，Risankizumab均优于喜达诺，包括第48周达到临床缓解、第48周和第24周达到内镜缓解、第48周达到无类固醇内镜缓解以及第48周达到无类固醇临床缓解。

　　安全性数据：Risankizumab的安全性与其已知安全性一致，没有观察到新的安全性风险。分别有10%的Risankizumab治疗患者和17%的活性对照组患者发生严重不良事件。

　　三、Vedolizumab

　　Vedolizumab是一种选择性单克隆抗体，可以用于治疗中度至重度活动的克罗恩病。

　　1. 3b期开放性单组研究

　　· 患者群体：101名活动性克罗恩病患者，其中54.5%的患者先前有1个或多个肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂失败历史。

　　· 治疗方案：患者在第0、2和6周接受vedolizumab（静脉注射300 mg），然后每8周接受一次治疗，维持26周或52周。

　　· 主要终点：

　　· 内镜缓解：第26周时，有11.9%的患者处于内镜下缓解；第52周时，有17.9%的患者接受内镜缓解。

　　其他终点：

　　+ 粘膜缓解：通过磁共振肠造影，第26周时在21.9%的患者中发现粘膜缓解，第52周时为38.1%。

　　+ 组织学应答：第52周时，有20.5%的患者在结肠中有组织学应答，有34.3%的患者在回肠中有组织学应答。

　　这些新型药物和疗法在克罗恩病的管理中展现出了令人鼓舞的成果。它们不仅为对TNF-α抑制剂耐药的患者提供了新的治疗选择，还可能为那些容易发生机会性感染或担心现有治疗副作用的患者提供更好的替代方案。随着研究的不断深入和临床经验的积累，这些新型药物和疗法有望为克罗恩病患者带来更加安全、有效的治疗体验。

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