Copanlisib与利妥昔单抗的免疫化疗对复发惰性B细胞淋巴瘤的3期研究

　　Copanlisib是一种静脉给药的PI3K抑制剂。在2期单臂研究（CHRONOS-1）中，copanlisib单药治疗在接受过大量预治疗的复发性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者中产生了显著且持久的应答，且安全性可控。随后的3期研究（CHRONOS-3）证实，与安慰剂联合利妥昔单抗相比，copanlisib联合利妥昔单抗在PFS方面有益，但中期OS无改善。

　　为了进一步验证copanlisib的临床获益，进行了一项3期研究（CHRONOS-4）。这是一项在复发性利妥昔单抗敏感性iNHL患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估copanlisib联合标准免疫化疗的疗效和安全性。

　　该研究共纳入524例患者，均为1-3线治疗后复发或进展的CD20阳性iNHL患者。患者随机（1：1）接受copanlisib联合R-B或R-CHOP，或安慰剂联合R-B或R-CHOP治疗。

　　R-B治疗每4周一次，包括第1天给予利妥昔单抗375mg/m2，第1天和第2天给予苯达莫司汀90mg/m2。

　　R-CHOP治疗每3周一次，包括利妥昔单抗375mg/m2、环磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2和长春新碱1.4mg/m2（最大剂量2mg），均在第2天给药，以及泼尼松/泼尼松龙100mg。

　　在每个28天周期的第1、8和15天，给予copanlisib 60mg与R-B联合；或在每个21天周期的第1和8天与R-CHOP联合。由于III期试验入组缓慢，仅2例患者（每组各1例）接受了R-CHOP治疗。

　　联合治疗（copanlisib/安慰剂与R-B）最多给药6个周期，随后在第7个周期开始copanlisib或安慰剂单药治疗，剂量与免疫化疗期间相同。单药治疗和联合治疗持续至研究治疗期结束（最长12个月）或疾病进展。

　　主要终点：PFS。次要终点：ORR、DoR、CRR、OS，以及至疾病相关体格检查（DRS-P）改善和恶化≥3分的时间，安全性和耐受性。

　　治疗持续时间和暴露总结：copanlisib的中位暴露持续时间为8.5个月，短于安慰剂的11.4个月。

　　iNHL患者的PFS：CHRONOS-4未达到copanlisib + R-B与安慰剂 + R-B相比改善PFS的主要终点（包括每组中接受R-CHOP治疗的1例患者）。中位随访47.1个月后，copanlisib组的中位PFS为32.9个月，安慰剂组为33.3个月。

　　FL患者的PFS：在FL患者中，copanlisib组的中位PFS为22.4个月，安慰剂组为33.1个月。

　　MZL患者的PFS：在边缘区淋巴瘤患者中，copanlisib组的中位PFS为63.8个月，安慰剂组为41.0个月。

　　iNHL患者的OS：中位随访时间为54.6个月，iNHL人群的中位OS无法可靠估计，copanlisib和安慰剂组之间的OS没有差异。

　　按分层因素列出的PFS森林图：跨几个分层因素的PFS分析显示，与安慰剂组相比，copanlisib组的PFS没有改善。

　　对于复发性iNHL患者，与安慰剂加R-B相比，copanlisib加R-B在PFS、OS、DoR和ORR方面均无临床获益，且耐受性更差。

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