在3期COMBI-AD试验中，辅助治疗采用达拉非尼加曲美替尼与安慰剂相比，降低了已切除的BRAF
V600突变型III期黑色素瘤患者的复发风险。这项预先指定的探索性生物标志物分析旨在评估辅助靶向治疗耐药的潜在预后或预测因素和机制。
方法：COMBI-AD是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，比较了每日两次口服150毫克达拉非尼加每日一次口服2毫克曲美替尼与两种匹配的安慰剂的效果。研究参与者年龄至少18岁，接受了IIIA期（淋巴结转移>1毫米）、IIIB或IIIC期皮肤黑色素瘤的完全切除术，并患有BRAF
V600E或BRAF
V600K突变。患者被随机分配（1:1）到两个治疗组，按突变类型和疾病阶段分层，且患者、医生和分析数据的研究人员都不知道治疗分配情况。主要结果是无复发生存期，即从随机分组到疾病复发或因任何原因死亡的时间。生物标志物评估是试验的预先指定的探索性结果。我们使用下一代DNA测序评估了内在肿瘤基因组特征，并使用NanoString
RNA检测评估了肿瘤微环境的特征，这可能提供预后和预测信息。
发现：在2013年1月31日至2014年12月11日期间，共有870名患者参加了该试验。数据截止时（2018年4月30日），达拉非尼加曲美替尼组的中位随访时间为44个月（IQR
38-49），安慰剂组的中位随访时间为42个月（21-49）。对368名患者（DNA测序组）评估了内在肿瘤基因组特征，对507名患者（NanoString生物标志物组）评估了肿瘤微环境特征。基线时MAPK通路基因组改变不影响治疗益处或临床结果。在两个治疗组中，高于中位数的IFNγ基因表达特征预示着无复发生存期延长。肿瘤突变负荷是安慰剂组无复发生存期的独立预后因素（高TMB，前三分之一；风险比[HR]
0.56，95% CI 0.37-0.85，p=0.0056），但在达拉非尼加曲美替尼组中并非如此（0.83，95% CI
0.53-1.32，p=0.44）。肿瘤突变负荷在较低两个三分位数的患者从靶向治疗中获得了显著的长期无复发生存获益（HR[与安慰剂相比] 0.49，95% CI
0.35-0.68，p<0.0001）。然而，肿瘤突变负荷高的患者从靶向治疗中获得的益处似乎不太明显（HR[与安慰剂相比] 0.75，95% CI
0.44-1.26，p=0.27），尤其是当他们的IFNγ特征低于中位数时（HR 0.88[95% CI 0.40-1.93]，p=0.74）。
肿瘤突变负荷单独或与IFNγ基因表达特征或其他适应性免疫反应标志物相结合，可能有助于识别可能从靶向治疗中获得临床益处的III期黑色素瘤患者。
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