他拉唑帕尼，作为一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）家族酶的抑制剂，已被FDA批准用于治疗携带（疑似）有害种系BRCA1/2突变、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的患者。然而，对于他拉唑帕尼在患者体内的药效学（PD）作用，我们的了解主要局限于外周血单核细胞中PARP酶活性（PARylation）的研究。因此，我们开展了一项研究（NCT01989546），旨在评估肿瘤对他拉唑帕尼治疗的PD反应。
在这项研究中，研究人员以28天为一个周期，对患有晚期实体瘤且携带（疑似）有害BRCA1或BRCA2突变的成年患者口服单药他拉唑帕尼（1毫克/天）。我们的主要目标是检查他拉唑帕尼的药效学效应，而次要目标则是确定总体缓解率（ORR）。在基线和治疗后第8天，我们强制要求患者进行肿瘤活检（疾病进展时可选）。我们对活检样本进行了PARylation、DNA损伤反应（γH2AX）和上皮间质转化分析。
研究结果显示，本次试验共招募了9名患者。在6名可评估主要PD终点的患者中，有4名（67%）在治疗第8天表现出核γH2AX反应，这表明他拉唑帕尼在肿瘤内引发了DNA损伤反应。同时，6名患者中有5名（83%）还表现出对PARylation的强烈抑制，这进一步证实了他拉唑帕尼对PARP酶活性的抑制作用。此外，在6名癌症患者中有4名观察到向间充质表型转变，但这种生物学变化并未影响γH2AX或PAR反应。在总体缓解率方面，ORR为55%，其中5名患者的部分反应持续时间中值为6个周期。
综上所述，我们的研究表明，在患有BRCA1/2突变的晚期实体瘤患者中，接受8天的他拉唑帕尼治疗后，肿瘤内的DNA损伤反应和PARP酶活性被显著抑制。
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