他拉唑帕尼对BRCA突变晚期实体瘤患者的药效学影响研究

　　他拉唑帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）家族酶的抑制剂，已被FDA批准用于治疗携带（疑似）有害种系BRCA1/2突变、HER2阴性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。然而，对于他拉唑帕尼在肿瘤中的药效学（PD）作用尚不完全清楚。因此，本研究旨在评估肿瘤对他拉唑帕尼治疗的PD反应。

　　本研究以28天为一个周期，对患有晚期实体瘤且携带（疑似）有害BRCA1或BRCA2突变的成年患者口服单药他拉唑帕尼（1毫克/天）。主要目标是检查他拉唑帕尼的PD效应，次要目标是确定总体缓解率（ORR）。在基线和治疗后第8天进行强制性的肿瘤活检（疾病进展时可选），并对活检样本进行PARylation、DNA损伤反应（γH2AX）和上皮间质转化分析。

　　患者招募与评估：本次试验共招募了9名患者。6名患者可评估主要PD终点。

　　药效学反应：4名（67%）患者在治疗第8天表现出核γH2AX反应，表明DNA损伤反应的增加。5名（83%）患者还表现出对PARylation的强烈抑制，表明PARP酶活性的降低。

　　生物学变化：4名癌症患者观察到向间充质表型转变，但这种生物学变化并未影响γH2AX或PAR反应。

　　总体缓解率：ORR为55%，5名部分反应患者的持续时间中值为6个周期。

　　本研究表明，在患有BRCA1/2突变的晚期实体瘤患者中，接受8天的他拉唑帕尼治疗后，肿瘤内DNA损伤反应增加，PARP酶活性被抑制。这些结果进一步支持了他拉唑帕尼在这类患者中的潜在治疗作用。

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