他拉唑帕尼治疗BRCA缺陷型卵巢癌的疗效

　　卵巢癌是女性生殖系统中最致命的癌症之一。超过15%的卵巢癌患者存在BRCA介导的同源重组修复途径缺陷，这为PARP抑制剂（PARPi）如他拉唑帕尼（TLZ）的靶向治疗提供了可能。然而，由于TLZ具有与化疗相似的强效全身副作用，其在乳腺癌以外的临床批准扩展受到了阻碍。因此，研究持续递送TLZ的新方法显得尤为重要。

　　本研究开发了一种新型TLZ负载PLGA植入物（InCeT-TLZ），该植入物能够持续释放TLZ到腹膜腔中，以治疗BRCA突变转移性卵巢癌（mOC）。具体方法如下：

　　制备InCeT-TLZ：将TLZ和PLGA溶解于氯仿中，通过挤出蒸发法制备植入物。使用HPLC确认药物的载药量和释放量。

　　体内实验：在小鼠Brca2 -/- p53R172H / -Pten -/-基因工程腹膜内mOC模型中进行InCeT-TLZ的体内治疗效果评估。将肿瘤小鼠分为四组：PBS腹腔注射组、空植入物腹腔植入组、TLZ腹腔注射组和InCeT-TLZ腹腔植入组。每周三次记录体重作为治疗耐受性和疗效的指标。当体重增加到初始体重的50%时处死小鼠。

　　结果：药物释放：腹膜内注射可生物降解的InCeT-TLZ在25天内能够释放66 μg TLZ，表明其具有良好的药物释放性能。

　　治疗效果：体内实验显示，与对照组相比，InCeT-TLZ治疗组的小鼠存活率提高了一倍，且周围腹膜器官在组织学上未显示明显的毒性迹象。这表明持续局部给药TLZ不仅提高了治疗效果，还最大限度地减少了严重的临床副作用。

　　耐药性探索：尽管接受治疗的动物最终对PARPi疗法产生了耐药性，但体外研究表明，ATR抑制剂和PI3K抑制剂可以与InCeT-TLZ联合使用，以克服获得性PARPi抗性。

　　InCeT-TLZ植入物作为一种持续递送PARP抑制剂的方法，展现出了良好的治疗效果和较低的毒性，可能成为治疗BRCA缺陷型卵巢癌的一种有前途的策略。未来的研究将进一步探索该植入物在不同患者群体中的疗效和安全性，以及与其他药物的联合使用策略，以期让更多卵巢癌患者受益。

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