阿达格拉西布，作为一种针对KRAS
G12C突变的口服小分子抑制剂，已在多种肿瘤的临床试验中展现出显著的治疗潜力，特别是在结直肠癌领域。基于临床前研究的启示，KRAS
G12C抑制剂与抗EGFR治疗的联合策略被认为具有广阔的临床应用前景。
在一项1-2期、开放非随机的临床研究中，我们招募了既往接受过多线治疗的转移性结直肠癌患者，这些患者均携带KRAS
G12C突变。他们被分为两组：一组接受阿达格拉西布单药治疗（每日两次，每次600mg口服）；另一组则接受相同剂量的阿达格拉西布联合静脉输注西妥昔单抗治疗，采用周疗方案（首剂400mg/m²，序贯250mg/m²）或两周方案（500mg/m²）。本研究的主要终点是客观缓解率（包括完全缓解CR和部分缓解PR）以及治疗的安全性。
截至2022年6月16日，共有44例患者完成了阿达格拉西布单药治疗，32例患者完成了联合治疗，中位随访时间分别为20.1个月和17.5个月。在可评估的患者中，单药治疗组（43例）的反应率为19%，中位缓解持续时间（DOR）为4.3个月，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。而联合治疗组（28例）的反应率显著提升至46%，中位DOR延长至7.6个月，中位PFS也达到6.9个月。在安全性方面，3-4级治疗相关性不良事件在单药治疗组发生率为34%，联合治疗组则为16%，且未发生5级不良事件。
本研究表明，阿达格拉西布单药及与西妥昔单抗的联合治疗在KRAS
G12C突变的经治转移性结直肠癌患者中均表现出良好的抗肿瘤活性。特别是联合治疗组，其疗效更为显著，中位DOR超过6个月，为患者带来了更长的生存获益。同时，两组治疗中可逆的不良事件均较为常见，但整体安全性可控。
在结直肠癌的治疗中，KRAS突变曾被视为不良预后的标志及抗EGFR治疗的禁忌。然而，随着KRAS
G12C突变靶点抑制剂的发现及其联合治疗方案的不断优化，KRAS突变患者的治疗前景已大为改观。从单药靶向治疗到联合抗EGFR治疗，再到联合标准化疗，KRAS
G12C突变结直肠癌患者的生存期和生活质量均得到了显著改善。
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