托沃拉非尼用于治疗儿童低级别胶质瘤的效果和安全性

　　低级别胶质瘤是源自神经胶质细胞的一类脑肿瘤，神经胶质细胞支持和滋养神经元。

　　儿童低级别胶质瘤（pLGG）是一种儿童脑癌，常见于儿童，常导致严重的肿瘤和治疗相关并发症，严重影响患者的生活轨迹。BRAF基因是pLGG中最常见的变异基因，影响多达75%的患者。患有pLGG的儿童可能会出现一系列症状，包括头痛、严重呕吐、视力和平衡问题、癫痫、体重波动、青春期过早、笨拙、思维混乱、嗜睡和行为变化。这些症状通常可以通过呕吐来缓解。

　　关键的、多中心的、开放标签的、单组II期FIREFLY-1临床试验招募了两个研究组中的137名患有复发或难治性BRAF变异pLGG的患者。第1组包括77名患者，是疗效分析的基础，而第2组提供了来自60名患者的额外安全性数据，并在第1组达到满员招募后方便患者获得托沃非尼。

　　疗效的主要衡量指标是总体反应率(ORR)，定义为根据儿童神经肿瘤低级别胶质瘤反应评估(RAPNO-LGG)标准，通过盲法独立中央审查(BICR)确定的达到完全反应(CR)、部分反应(PR)或轻微反应(MR)的患者比例。

　　在第1组中，76名RAPNOLGG可评估患者的数据显示ORR为51%，其中28%达到PR，11%达到MR。在64名BRAF融合或重排患者中，ORR为52%，12名BRAFV600突变患者中，ORR为50%。45名曾接受过MAPK[丝裂原活化蛋白激酶]靶向治疗的患者的ORR为49%，31名未接受过MAPK靶向治疗的患者的ORR为55%。

　　根据RAPNOLGG标准，截至2023年6月，中位缓解持续时间为13.8个月，66%的患者仍在参与研究并继续治疗。开始OJEMDA治疗后的中位缓解时间为5.3个月。根据RANOLGG标准，ORR为53%。

　　最常见的副作用是皮疹、头发颜色变化、疲倦、病毒感染、呕吐、头痛、发烧、皮肤干燥、便秘、恶心、痤疮和上呼吸道感染。

　　正在进行的研究

　　托沃拉非尼目前正在FIREFLY-2/LOGGICⅢ期临床试验中作为pLGG患者的一线治疗方案进行评估。此外，托沃拉非尼与MEK抑制剂pimasertib的联合用药研究也正在FIRELIGHT-1临床试验中进行，该试验主要针对患有复发性或进行性实体瘤且MAPK通路发生改变的青少年和成年患者。

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