靶向PRMT5联合化疗或EGFR/HER2抑制剂治疗三阴性乳腺癌的治疗优势

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高度侵袭性和较差预后的乳腺癌亚型。TNBC的特点是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达。这种亚型的乳腺癌患者对传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗不敏感，因此治疗选择有限，主要依赖于化疗。然而，TNBC的肿瘤细胞对化疗药物也表现出较高的耐药性，导致治疗效果不佳。

　　TNBC的另一个显著特点是其肿瘤细胞的异质性。这种异质性意味着肿瘤内部存在不同的细胞克隆，它们可能具有不同的基因表达模式和生物标志物。例如，超过一半的TNBC患者的表皮生长因子受体（EGFR）水平较高，而约30%的患者被归类为HER2低表达的乳腺癌。这种异质性使得TNBC的治疗更加复杂，因为不同的细胞克隆可能对治疗产生不同的反应。

　　PRMT5是一种蛋白质精氨酸甲基转移酶，它在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞周期调控、DNA修复和基因表达调控。研究表明，高水平的PRMT5 mRNA与TNBC患者的不良预后相关。在TNBC细胞系中，抑制PRMT5可以损害细胞的增殖和集落形成能力，并在TNBC小鼠模型中延缓肿瘤生长。这些发现表明，PRMT5可能是TNBC治疗的潜在靶点。

　　在本研究中，我们评估了PRMT5抑制剂与临床上用于治疗TNBC患者的不同化疗药物以及FDA批准的针对HER家族成员的抑制剂的协同作用。我们发现，PRMT5抑制与顺铂、多柔比星和喜树碱有协同作用，但与紫杉醇不协同。此外，PRMT5抑制还与EGFR抑制剂（如厄洛替尼）、EGFR/HER2/HER4抑制剂（如奈拉替尼）和HER2抑制剂（如图卡替尼）有协同作用，特别是在过表达EGFR的TNBC细胞系中。在HER2低的TNBC细胞系以及HER2阳性乳腺癌细胞系中，我们也观察到了与奈拉替尼和图卡替尼的协同相互作用。

　　值得注意的是，我们还发现，在单独对PRMT5抑制具有抗性的TNBC细胞系中，仍可以获得协同作用。这表明，即使在对PRMT5抑制不敏感的细胞中，通过与其他药物的联合使用，也有可能实现协同治疗效果。

　　总的来说，我们的数据强调了使用组合策略靶向PRMT5治疗TNBC患者亚群的治疗潜力。这种治疗策略可能为TNBC患者提供新的治疗选择，特别是对于那些对现有治疗方法反应不佳的患者。然而，这些发现需要在临床试验中得到进一步验证，以确定其在TNBC患者中的安全性和有效性。

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