图卡替尼、来曲唑和 帕博西利在既往接受过治疗的 HR+/HER2+ 乳腺癌患者中的安全性和有效性

　　在HER2阳性/HR+转移性乳腺癌（MBC）患者中，对细胞周期蛋白D1-CDK4/6复合物介导的抗激素和HER2靶向药物的耐药性是一个重大挑战。为了应对这一挑战，我们提出了一种新的治疗策略，即HER2抑制剂图卡替尼、芳香化酶抑制剂来曲唑和CDK4/6抑制剂帕博西利的口服组合（TLP组合）。这种组合疗法旨在通过同时抑制肿瘤细胞的多个关键信号传导途径，从而克服耐药性并提高治疗效果。

　　Ib/II期TLP试验是一项关键的临床研究，旨在评估TLP组合在HER2阳性/HR+ MBC患者中的安全性和疗效。该试验招募了接受至少两种HER2靶向药物治疗的患者，这些患者可能已经对现有治疗产生了耐药性。Ib期试验的主要目标是评估TLP组合的安全性，而II期试验的主要目标是评估其疗效，特别是中位无进展生存期（mPFS）。

　　在Ib/II期TLP试验中，共有42名患者被纳入研究，这些患者的年龄范围广泛，从22岁到81岁。患者在接受治疗时的转移性环境较为复杂，大多数患者已经经历了两线或更多线的治疗。在这些患者中，有71.4%的患者存在内脏疾病，35.7%的患者存在中枢神经系统疾病，这些都是MBC治疗中的难点。

　　在安全性评估方面，Ib期试验显示，TLP组合的不良事件（AE）主要是预期的，并且可以通过适当的支持治疗和剂量调整来控制。最常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少、白细胞减少、腹泻和疲劳。值得注意的是，图卡替尼可以增加帕博西利的药物暴露，因此在TLP组合中，帕博西利的剂量需要从每天125mg减少到75mg，以减少不良事件的发生。

　　在疗效评估方面，II期试验的主要终点mPFS显示，TLP组合治疗的mPFS为8.4个月。非中枢神经系统（CNS）队列和CNS队列的mPFS相似，分别为10.0个月和8.2个月，这表明TLP组合在CNS和非CNS患者中都有疗效。总缓解率（ORR）为44.5%，中位缓解持续时间（DoR）为13.9个月，临床获益率（CBR）为70.4%。这些数据表明，TLP组合不仅在统计上具有显著的疗效，而且在实际应用中也能给患者带来明显的临床益处。

　　此外，TLP组合在CNS队列的患者中也表现出了一定的疗效，26.6%的患者在研究中持续了1年以上。这一结果对于那些CNS转移是主要治疗挑战的患者来说，是一个积极的信号。

　　基于Ib/II期TLP试验的结果，我们可以得出结论，TLP组合是安全且可耐受的。其疗效在非CNS和CNS患者中都得到了证实，显示出了作为全口服无化疗方案的潜力。这些发现支持了对TLP组合在更广泛患者群体中的进一步研究，以及在临床实践中的应用，特别是对于那些对现有治疗产生耐药性的患者。

　　未来的研究应该继续探索TLP组合的长期疗效和安全性，以及其在不同亚群患者中的适用性。此外，还需要比较TLP组合与其他标准治疗方案的疗效，以确定其在临床实践中的最佳地位。通过这些努力，我们有望为HER2阳性/HR+ MBC患者提供更加有效和个性化的治疗选择。

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