普拉塞替尼在非小细胞肺癌中的临床应用与挑战：一项叙述性回顾

　　随着非小细胞肺癌（NSCLC）治疗策略向基因组驱动的精准医疗转变，RET融合作为一种重要的生物标志物，其重要性日益凸显。普拉塞替尼和selpercatinib作为两种主要的选择性RET抑制剂，为RET融合阳性NSCLC患者提供了新的治疗选择。本综述旨在总结普拉塞替尼在NSCLC中的最新临床证据，特别关注其在脑转移患者中的疗效和整体耐受性。同时，我们还探讨了在NSCLC患者疾病进展前进行RET融合检测的重要性及其对治疗决策的影响。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性的疾病，其治疗策略在过去几十年中经历了显著的变革。随着对NSCLC分子机制理解的深化，基因组驱动的精准医疗已成为当前和未来肿瘤治疗的核心理念。RET融合是NSCLC中一个重要的分子亚型，它在大约1%-2%的NSCLC患者中发生，并且与年轻患者和从不吸烟者的较高发病率相关。这种遗传改变导致RET蛋白异常激活，进而驱动肿瘤细胞的生长和扩散。因此，RET融合已成为NSCLC治疗的重要靶点。

　　普拉塞替尼（Pralsetinib，又称为BLU-667）是一种强效、高选择性的RET抑制剂。它通过结合RET酪氨酸激酶的活性位点，阻断其自磷酸化和下游信号传导路径，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。普拉塞替尼对野生型RET以及多种RET融合阳性肿瘤细胞系均显示出高效的抑制作用，而且对其他受体酪氨酸激酶的选择性高，从而降低了脱靶效应和潜在的不良反应。

　　普拉塞替尼的疗效和安全性已经在多项临床研究中得到了验证。ARROW研究是一项关键的I/II期临床试验，旨在评估普拉塞替尼在晚期RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究包括两个主要部分：剂量递增阶段和扩展队列阶段。在剂量递增阶段，研究者评估了不同剂量水平的普拉塞替尼对患者的安全性和药代动力学特性。扩展队列阶段则包括了更广泛的患者群体，以进一步验证普拉塞替尼的疗效和安全性。

　　ARROW研究的扩展队列结果显示，普拉塞替尼在既往接受过治疗的患者和未接受过治疗的患者中均显示出了显著的抗肿瘤活性。在既往接受过治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到了61%，而在未接受过治疗的患者中，ORR更是高达70%。此外，普拉塞替尼还显示出对脑转移的临床活性，这对于那些患有NSCLC脑转移的患者来说是一个重要的突破。

　　普拉塞替尼的安全性在ARROW研究中也得到了评估。最常见的3级或更严重的治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少、高血压、贫血和白细胞计数下降。尽管这些不良事件的发生率相对较高，但大多数患者能够继续接受治疗，且没有出现严重的不良事件导致治疗中断或死亡。这表明普拉塞替尼的耐受性总体上是可控的。

　　普拉塞替尼在ARROW研究中对脑转移患者的疗效显示出了潜力。在28例RET突变MTC患者中，有10例患者在基线时具有可测量的疾病，根据BICR，这10例患者均达到了客观缓解，其中6例患者达到了部分缓解，4例患者达到了完全缓解。这一结果表明，普拉塞替尼对于RET突变MTC患者的脑转移也具有一定的疗效。

　　在中国，普拉塞替尼的应用也得到了关注。一项针对中国晚期RET突变甲状腺髓样癌患者的单臂、开放标签、多中心II期研究正在进行中，旨在评估普拉塞替尼在中国患者中的疗效和安全性。这项研究将为中国患者提供更多关于普拉塞替尼的临床数据，有助于优化治疗方案和提高患者生活质量。

　　普拉塞替尼与其他RET抑制剂，如vandetanib和cabozantinib等，相比具有更高的选择性和较低的不良反应率。这些药物虽然也可以用于RET突变阳性的NSCLC患者，但它们的脱靶效应更大，可能导致更多的不良反应。因此，普拉塞替尼在疗效和安全性方面可能更具优势。

　　随着对RET融合阳性NSCLC认识的不断深入，普拉塞替尼的应用前景广阔。未来的研究将继续探索普拉塞替尼在不同人群和疾病阶段的疗效，以及其与其他治疗手段的联合应用。此外，随着生物标志物驱动的治疗策略的发展，普拉塞替尼可能会成为NSCLC综合治疗方案中的重要组成部分。

　　普拉塞替尼作为一种新型的选择性RET抑制剂，已经在临床研究中证明了其在RET融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。它不仅为患者提供了新的治疗选择，而且在脑转移患者中也显示出了临床活性。随着更多关于普拉塞替尼的临床数据的积累，它有望成为RET融合阳性NSCLC患者的标准治疗之一。同时，对RET融合状态的准确检测将成为实现精准医疗的关键步骤，有助于指导治疗决策和改善患者预后。

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