先前将 PD-1 检查点抑制剂与 VEGF
通路的酪氨酸激酶抑制剂相结合的研究以过度毒性为特征，排除了进一步的开发。我们假设阿昔替尼是一种比以前测试过的其他药物更具选择性的 VEGF
抑制剂，可以安全地与帕博利珠单抗（抗 PD-1）联合使用，并在初治晚期肾细胞癌患者中产生抗肿瘤活性。
在这项正在进行的开放标签 1b 期研究中，我们在美国的 10 个中心进行了研究，我们招募了 18
岁或以上患有晚期肾细胞癌（主要是透明细胞亚型）的患者，他们的原发肿瘤被切除，并且至少有一个可测量的病变，东部肿瘤合作组体能状态为
0-1，高血压得到控制，并且既往没有接受过肾细胞癌的全身治疗。符合条件的患者在剂量探索阶段接受阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗，以估计最大耐受剂量，其他患者进入剂量扩展阶段，以进一步确定安全性并确定初步疗效。阿昔替尼
5 mg 口服给药，每天两次，帕博利珠单抗 2 mg/kg，每 3
周静脉给药一次。我们评估了所有接受至少一剂阿昔替尼或帕博利珠单抗的患者的安全性;评估所有接受研究治疗并进行充分基线肿瘤评估的患者的抗肿瘤活性。主要终点是研究者评估前两个周期（6
周）的剂量限制性毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量。
在 2014 年 9 月 23 日至 2015 年 3 月 25 日期间，我们招募了 11 名既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者进入剂量探索阶段，在
2015 年 6 月 3 日至 2015 年 10 月 13 日期间，我们招募了 41 名患者进入剂量扩展阶段。所有 52 名患者一起分析。未观察到意外毒性。在
6 周观察期（剂量发现阶段）接受治疗的 11 名患者中报告了 3 种剂量限制性毒性：1 名患者出现短暂性脑缺血发作，2
名患者由于治疗相关毒性而只能完成不到计划阿昔替尼剂量的 75%。在数据截止日期，25例患者仍在接受研究治疗。34 例 患者发生 3
级或更严重的治疗相关不良事件;最常见的包括高血压 、腹泻 、疲劳
和丙氨酸氨基转移酶浓度升高。最常见的潜在免疫相关不良事件（可能与帕博利珠单抗有关）包括腹泻、丙氨酸氨基转移酶浓度升高或天冬氨酸氨基转移酶浓度升高、甲状腺功能减退症和疲劳。28例患者发生治疗相关严重不良事件。在数据截止时，38例患者达到客观缓解（完全或部分缓解）。
阿昔替尼联合帕博利珠单抗的治疗组合是可耐受的，并且在初治晚期肾细胞癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。该组合是否比一系列 VEGF 通路抑制后进行抗
PD-1 治疗效果更好，尚待完成一项比较阿昔替尼加帕博利珠单抗与舒尼替尼单药治疗的 3 期试验 （NCT02853331）。
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