图卡替尼Tucatinib，作为一种高效的口服HER2酪氨酸激酶抑制剂，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，尤其对于那些对目前疗法产生耐药性的患者。本研究旨在确定图卡替尼Tucatinib联合卡培他滨或曲妥珠单抗治疗伴有或不伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的推荐2期剂量、评估其安全性、药代动力学特性以及初步疗效。
本研究招募了18岁或以上的HER2阳性进展性乳腺癌患者，这些患者此前已接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗埃坦新的治疗。入选标准为局部HER2阳性评估、根据实体瘤疗效评估标准1.1版定义的可评估病变以及东部肿瘤合作组表现状态为0或1。治疗方案为图卡替尼Tucatinib每天两次与卡培他滨1000mg/次联合口服，持续21天周期中的14天，同时每21天静脉注射一次曲妥珠单抗6mg/kg，或同时进行两者治疗。通过改良的3+3剂量递增设计来确定推荐的2期剂量，首先评估图卡替尼Tucatinib联合卡培他滨或曲妥珠单抗，随后评估三联疗法的耐受性。主要终点是通过毒性评估确定图卡替尼Tucatinib的最大耐受剂量和推荐的2期剂量。所有患者的疗效通过对比CT进行评估。分析包括所有接受过至少一剂研究治疗的患者。
共有60名患者入组并接受治疗。研究确定的图卡替尼Tucatinib推荐的2期剂量为每天两次口服300mg，这相当于单药的最大耐受剂量。药代动力学分析显示图卡替尼Tucatinib与卡培他滨之间不存在药物相互作用。在治疗反应方面，图卡替尼Tucatinib与卡培他滨联合治疗的患者中，可测量疾病达到客观缓解的比例为83%（6名患者中的5名），图卡替尼Tucatinib与曲妥珠单抗联合治疗的比例为40%（15名患者中的6名），而图卡替尼Tucatinib与卡培他滨和曲妥珠单抗三者联合治疗的比例为61%（23名患者中的14名）。
在推荐的2期剂量下，观察到的不良事件包括腹泻（52名患者中的35名，占比67%）、恶心（31名患者，占比60%）、掌跖红肿感觉综合征（23名患者，占比44%）、疲劳（20名患者，占比38%）和呕吐（20名患者，占比38%）。在所有患者中，3级或更严重的治疗相关毒性包括疲劳（5名患者，占比8%）、腹泻（4名患者，占比7%）和掌跖红肿感觉障碍（4名患者，占比7%）。在整个研究期间，未报告与治疗相关的死亡事件。
综上所述，图卡替尼Tucatinib联合卡培他滨和曲妥珠单抗在治疗伴有或不伴有脑转移的晚期HER2阳性转移性乳腺癌中显示出良好的耐受性和初步疗效。这为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，特别是对于那些对现有疗法产生耐药性的患者。然而，进一步的研究仍需进行，以确认这些初步结果并评估这种联合疗法的长期疗效和安全性。
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