ROS1蛋白酪氨酸激酶抑制剂治疗ROS1融合蛋白驱动的非小细胞肺癌效果怎么样？

时间：2023-09-08 【原创】阅读

　　ROS1蛋白-酪氨酸激酶融合蛋白在1-2%的非小细胞肺癌中表达。ROS1融合伴侣包括CD74、CCDC6、EZR、FIG、KDELR2、LRIG3、MSN、SDC4、SLC34A2、TMEM106B、TMP3和TPD52L1。生理ROS1与ALK、LTK和胰岛素受体蛋白酪氨酸激酶密切相关。ROS1是一种所谓的孤儿受体，因为其激活配体（如果有）的身份尚不清楚。该受体在发育过程中表达，但在成人中表达很少，其生理功能尚不清楚。人类ROS1基因编码2347个氨基酸残基，ROS1是最大的蛋白酪氨酸激酶受体蛋白。与ALK融合蛋白不同，ALK融合蛋白通过其氨基末端部分诱导的二聚化而被激活，包括CD74在内的几种融合蛋白的氨基末端结构域显然缺乏诱导二聚化的能力，因此组成型蛋白激酶激活的机制尚不清楚。ROS1融合蛋白的下游信号传导导致Ras/Raf/MEK/ERK1/2细胞增殖模块、磷脂酰肌醇3激酶细胞存活途径和Vav3细胞迁移途径的激活。此外，几种ROS1融合蛋白与极小部分其他癌症的发病机制有关，包括胶质母细胞瘤、血管肉瘤和胆管癌以及卵巢癌、胃癌和结直肠癌。致癌ROS1融合蛋白的出现，特别是在非小细胞肺癌中，引起了人们对ROS1抑制剂开发的极大兴趣。

　　克唑替尼是美国食品和药物管理局批准的第一个治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的抑制剂。其他药物包括：色瑞替尼、卡博替尼、恩曲替尼、和劳拉替尼。克唑替尼在活性ROS1蛋白激酶结构域的小叶和大叶之间的前裂内形成复合物，被归类为I型抑制剂。