HER2突变会驱动一部分乳腺癌的生长，并且是HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)（例如来那替尼）的靶向药物。然而，获得性耐药很常见，限制了临床反应的持久性。大多数接受来那替尼治疗后进展的HER2突变乳腺癌会出现HER2二次突变。除HER2T798I看门人突变外，尚不清楚这些继发性HER2突变是否会导致来那替尼耐药。在此，我们发现继发性获得性HER2T862A和HER2L755S突变通过增强HER2激活和受损的来那替尼结合来促进对HER2TKI的耐药性。虽然单独表达每个获得性HER2突变的细胞对来那替尼敏感，但获得性双突变的表达增强了HER2信号传导并降低了来那替尼敏感性。计算结构模型表明，HER2二次突变稳定了HER2活性状态并降低了来那替尼的结合亲和力。表达双HER2突变的细胞对大多数HER2TKI表现出耐药性，但保留对Exkivity莫博赛替尼Mobocertinib和poziotinib波齐替尼的敏感性。双突变细胞表现出增强的MEK/ERK信号传导，该信号传导被HER2和MEK的联合抑制所阻断。总之，这些发现揭示了HER2继发突变对HER2抑制产生耐药性的驱动功能，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服HER2突变乳腺癌中对HER2TKI的获得性耐药。表达双HER2突变的细胞对大多数HER2TKI表现出耐药性，但保留对Exkivity莫博赛替尼Mobocertinib和poziotinib波齐替尼的敏感性。双突变细胞表现出增强的MEK/ERK信号传导，该信号传导被HER2和MEK的联合抑制所阻断。总之，这些发现揭示了HER2继发突变对HER2抑制产生耐药性的驱动功能，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服HER2突变乳腺癌中对HER2TKI的获得性耐药。表达双HER2突变的细胞对大多数HER2TKI表现出耐药性，但保留对Exkivity莫博赛替尼Mobocertinib和poziotinib波齐替尼的敏感性。双突变细胞表现出增强的MEK/ERK信号传导，该信号传导被HER2和MEK的联合抑制所阻断。总之，这些发现揭示了HER2继发突变对HER2抑制产生耐药性的驱动功能，并提供了一种潜在的治疗策略，以克服HER2突变乳腺癌中对HER2TKI的获得性耐药。
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