Friedreich共济失调新药Skyclarys（omaveloxolone）说明书，适应症，用法用量，副作用

　　2023年2月28日，美国食品和药物管理局（FDA）批准Skyclarys（omaveloxolone）治疗16岁及以上的成人和青少年的Friedreich共济失调。

　　Friedreich共济失调是一种极其罕见的遗传性神经退行性疾病，患者会出现进行性协调性丧失、肌肉无力和疲劳，通常在十几岁或二十出头时发展为运动失能和依赖轮椅，最终死亡。Skyclarys为Friedreich共济失调患者提供了重要的特异性治疗方案。Skyclarys治疗导致神经损伤较小。另外，在接受Skyclarys治疗3年后的患者中，也观察到明显的改善。

　　Skyclarys（omaveloxolone）的警告和注意事项

　　转氨酶升高：Skyclarys治疗可导致肝转氨酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]和天冬氨酸氨基转移酶[AST]）升高。在接受Skyclarys治疗的患者中，ALT或AST升高超过正常上限（ULN）的5倍和3倍的发生率分别为16%和31%。没有观察到转氨酶和总胆红素同时升高的病例。ALT和AST的最大增加发生在开始Skyclarys后的12周内。血清转氨酶的增加通常是无症状的，并且在停用Skyclarys后是可逆的。具有临床意义的肝病患者被排除在关键研究之外。

　　在开始Skyclarys治疗前，每月监测ALT、AST和总胆红素，在治疗的前3个月，此后定期监测。如果转氨酶升高到大于ULN的5倍或大于ULN的3倍，并伴有肝功能障碍的证据（例如胆红素升高），请立即停用Skyclarys并尽快重复肝功能检查。如果转氨酶水平稳定或消退，Skyclarys可以重新开始，适当增加肝功能监测频率。

　　B型利钠肽升高：用Skyclarys治疗可导致B型利钠肽（BNP）的增加，这是心脏功能的标志物。在接受Skyclarys治疗的患者中，共有14%的BNP值较基线升高至ULN（100pg/mL），而接受安慰剂的患者为4%。在接受Skyclarys治疗的患者中，BNP升高超过200pg/mL的发生率为4%。心肌病和心力衰竭在Friedreich共济失调患者中很常见。如果患者在研究进入前的BNP水平>200pg/mL，或有临床上显著的左侧心脏病和/或临床上显著的心脏病病史，则患者被排除在关键研究之外，与Friedreich共济失调相关的轻度至中度心肌病除外。BNP的升高是否与Skyclarys或与Friedreich共济失调相关的心脏病有关尚不清楚。

　　BNP升高可能提示心力衰竭，应提示评估心脏功能。在启动Skyclarys之前检查BNP。监测患者液体超负荷的体征和症状，例如体重突然增加（一天体重增加3磅或以上，或一周内体重增加5磅或以上）、外周水肿、心悸和呼吸短促。如果出现液体超负荷的体征和症状、恶化或需要住院治疗，应评估BNP和心脏功能，并进行适当的处理。液体超负荷和心力衰竭的管理可能需要停用Skyclarys。

　　血脂异常：用Skyclarys治疗会导致胆固醇的变化。在这项关键研究中，接受Skyclarys治疗的患者中有29%报告在一个或多个时间点胆固醇高于ULN。在开始Skyclarys后2周内观察到平均增加，并在停止治疗后4周内恢复到基线。接受Skyclarys治疗的患者中，共有16%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线增加，而接受安慰剂的患者为8%。所有Skyclarys治疗的患者在48周时LDL-C的平均增加为23.5mg/dL。接受Skyclarys治疗的患者中，共有6%的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）较基线降低，而接受安慰剂的患者为4%。所有Skyclarys治疗患者的HDL-C在48周时的平均降低为5.3mg/dL。

　　在开始Skyclarys之前评估脂质参数，并在治疗期间定期监测。根据临床指南管理血脂异常。

　　Skyclarys（omaveloxolone）常见的不良反应：肝酶升高（AST/ALT），头痛，恶心，腹痛，疲劳，腹泻，肌肉骨骼疼痛，口咽疼痛，流感，呕吐，肌肉痉挛，背痛，食欲下降，皮疹。

　　药物相互作用

　　中度或强效CYP3A4抑制剂：避免同时使用。考虑减少Skyclarys剂量，如果使用是不可避免的。

　　中度或强效CYP3A4诱导剂：避免同时使用。

　　孕期哺乳期用药

　　激素避孕药：建议女性在同时使用期间和停用Skyclarys后28天内使用替代避孕方法（例如，非激素宫内系统）或额外的非激素避孕药（例如避孕套）。

　　哺乳期：建议女性在使用Skyclarys治疗期间不要母乳喂养。

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