恩曲替尼是治疗NTRK基因重排实体瘤和ROS1基因重排非小细胞肺癌（NSCLC）的有效药物。肿瘤微环境产生的生长因子，包括肿瘤相关成纤维细胞产生的肝细胞生长因子 (HGF)，严重影响靶向药物的敏感性。
一项研究分析了微环境产生的生长因子对 NTRK1 重排结肠癌 KM12SM 细胞和 ROS1 重排非小细胞肺癌HCC78 细胞，在体外和体内对 entrectinib恩曲替尼的敏感性。
结果发现：HGF 通过激活其受体 MET 最有效地诱导 KM12SM 和 HCC78 细胞中的 entrectinib 耐药性。HGF 诱导的 entrectinib 耐药性在体外被活性 HGF 特异性大环肽 HiP-8 和 MET 激酶抑制剂 capmatinib卡马替尼 逆转。此外，产生 HGF 的成纤维细胞在体外和体内促进了 entrectinib 耐药性。在接种了 KM12SM 和产生 HGF 的成纤维细胞的皮下肿瘤模型中，campatinib卡马替尼的使用规避了 entrectinib 耐药性。
肿瘤微环境中的生长因子，如 HGF，可能会在具有 NTRK1 或 ROS1 重排的肿瘤中诱导对 entrectinib恩曲替尼的耐药性。共同给药耐药诱导生长因子抑制剂-campatinib卡马替尼可以最大限度地提高 entrectinib 的治疗效果。
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