成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 的突变和融合发生在 10-20% 的转移性尿路上皮癌中，FGFR 抑制剂治疗后不久可能发生耐药性。
一项研究分析了两种先前未表征的携带 FGFR3 融合的膀胱癌细胞系对 FGFR 抑制剂的耐药机制，并评估合理的联合疗法以增强对这些药物的敏感性。
通过长期暴露于 FGFR 抑制剂 BGJ398，在两种 FGFR3 融合细胞系 SW780（FGFR3-BAIAP2L1 融合）和 RT4（FGFR3-TACC3 融合）中产生了对 FGFR 抑制剂的获得性耐药性。通过磷酸化 RTK 阵列和免疫印迹评估受体酪氨酸激酶水平的变化。通过 Cell-Titre Glo 测定和碘化丙啶染色和 FACS 分析评估细胞活力和增殖的变化。
结果显示： 用 FGFR 抑制剂 BGJ398 长期处理含有 SW780 和 RT4 膀胱癌细胞系的 FGFR3 融合导致耐药克隆的建立。这些克隆对临床批准的 FGFR 抑制剂 erdafitinib 和共价结合的不可逆 FGFR 抑制剂 TAS-120 具有交叉耐药性，但对 MEK 抑制剂曲美替尼仍然敏感，表明耐药性是由 MAPK 信号传导的交替激活介导的。FGFR 抑制剂耐药的 SW780 和 RT4 细胞系表现出 pERBB3 的表达增加。
与 泛 ERBB 抑制剂 AZD8931 的联合治疗克服了这种耐药性。值得注意的是，pERBB3 的快速诱导和 pERK 的再激活也发生在 FGFR 抑制剂治疗 24 小时内的亲本 FGFR3 融合驱动系中。
pERBB3 的表达增加是 FGFR3 融合驱动的膀胱癌中对 FGFR 抑制剂的适应性耐药的关键机制，并且这也在 FGFR 抑制剂治疗后迅速发生，可以通过与泛 ERBB 抑制剂联合治疗来克服耐药性。
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