草酸钙(CaOx)晶体作为人体肾结石的主要成分，可引发肾小管上皮细胞的过度细胞死亡和炎症，参与肾钙质沉着症的发病机制。受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)介导的细胞坏死在CaOx晶体的细胞毒性中起着关键作用。在这里，我们通过与经典RIPK3抑制剂dabrafenib的比较，评估了新型RIPK3抑制剂化合物42(Cpd-42)对CaOx肾钙质沉着症的治疗潜力。
结果表明，Cpd-42预处理通过在体外和体内抑制坏死性凋亡和炎症来减轻CaOx晶体诱导的肾小管上皮细胞(TEC)损伤。此外，在已建立的CaOx肾钙质沉着症小鼠模型中，Cpd-42还可以减少肾损伤，同时改善受损的肾功能和肾内晶体沉积。
与达拉非尼dabrafenib相比，Cpd-42被证实在体外和体内表现出更好的坏死性凋亡抑制和对肾TEC损伤的保护作用。
从机制上讲，用Cpd-42预处理的RIPK3敲除(KO)肾小管上皮细胞未显示出进一步增强对晶体诱导的细胞损伤和炎症的保护作用。我们证实Cpd-42通过特异性靶向和抑制RIPK3介导的坏死性凋亡来阻断RIPK1-RIPK3坏死体的形成而发挥保护作用。
Cpd-42靶向抑制RIPK3介导的坏死性凋亡可能为CaOx肾钙质沉着症提供一种潜在的治疗方法。
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