阿来替尼耐药后如何治疗？阿来替尼多久耐药？阿来替尼耐药后还能活多久？

　　阿来替尼的ALK继发性耐药突变都位于ALK基因第23外显子，最常见同时也是耐药性最强的是溶剂前沿突变G1202R，通过空间位阻限制TKI结合激酶活性部位；其次是V1180L突变（减弱范德华力）和I1171N/S/T突变（氢键断裂）。

　　阿来替尼耐药后如何治疗？

　　※脑实质转移

　　（1）手术

　　适应症：脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者。对于转移瘤和/或水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。

　　禁忌症：位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤。

　　（2）SRS

　　SRS（立体定向放射外科）具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对神经认知功能影响小的优点。

　　对于1 -4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。随着放疗技术的进展，目前对于5个甚至10个以上的脑转移瘤实施SRS，亦可达到不劣于寡转移灶的局部控制率。

　　对于脑转移瘤体积较大的患者，除了分次放疗之外，还可以考虑先使用ALK靶向药缩小肿瘤之后再行SRS。

　　（3）WBRT

　　WBRT（全脑放疗）对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变，而且神经认知功能损伤比SRS严重的多。随着SRS技术进展和新的靶向药出现，应尽量避免WBRT做为初始治疗方法，慎重用于年龄大于65岁的患者，也不建议再程WBRT。

　　（4）化疗

　　PROFILE 1029三期临床研究显示，培美曲赛联合铂类治疗脑转移ALK患者，总有效率38.5%,疾病控制率65.4%,中位无进展生存期4.8个月。对于ALK阳性患者，其它化疗方案疗效明显弱于培美曲赛方案。

　　（5）贝伐单抗

　　靶向药或化疗联合贝伐单抗可增加有效率，并且能够改善放射性脑损伤，并有效减轻放疗后脑水肿。

　　（6）靶向药加量

　　阿来替尼的标准剂量是600mg BID，在身体能耐受的情况下，最高可增量至900mg BID。

　　（7）不建议使用替莫唑胺。

　　※脑膜转移

　　（1）不建议全脑放。

　　（2）鞘内注射化疗，不建议使用甲氨蝶呤，副作用大，疗效弱；而培美曲赛鞘内注射化疗正处于1期临床中，据入组患者反馈，副作用能耐受，见效快。

　　（3）靶向药对于脑膜转移的ALK阳性患者，疗效比较：洛拉替尼>阿来替尼>布格替尼>赛瑞替尼。靶向药物在脑脊液里的浓度与剂量成正比，加量或脉冲方案是可行的策略。

　　※基于分子层面的治疗方案

　　※注意事项

　　（1）耐药进展时尽可能取得病理组织，做免疫组化和二代测序。

　　（2）在患者身体允许的情况下，不排斥化疗，尤其是培美曲赛方案，有些ALK阳性患者可以获得一年以上的持久疗效。化疗期间要做好营养支持，不良反应处理，剂量的个体化调整。

　　（3）如果化疗延期或周期拉长，或者等待入组临床试验，可间隔使用ALK-TKI，尽量不要空窗时间过长，避免出现爆发性进展。

　　（4）对于脑转移患者，化疗时，可考虑联合原用ALK-TKI，以稳定脑部。

　　（5）PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗ALK阳性患者，几乎无效。PD-1/PD-L1抑制剂联合ALK-TKI无增效，联合赛瑞替尼或克唑替尼出现严重不良反应显著增加。对于一定尝试免疫治疗的患者，建议联合化疗或抗血管生成药物或放疗。

　　（6）对于有活动性出血、胃肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、3-4级心功能不全、重度肝肾功能不全患者应禁用贝伐单抗、卡博替尼、安罗替尼和阿帕替尼等抗血管生成药物。

　　2018年8月，阿来替尼在中国上市，商品名：安圣莎，用于晚期ALK突变的非小细胞肺癌一线治疗，阿来替尼价格十分昂贵，好消息是阿来替尼已进入2019最近国家医保目录，目前慈善赠药计划也已开展。详询海得康医学顾问：400-001-9769，或加微信：15600654560。

　　据海得康医学顾问了解到，阿来替尼在国内还没有仿制药上市，但是碧康制药生产的阿来替尼仿制药Alecinix已获得孟加拉政府监管机构批准合法上市，患者可以通过去孟加拉就医的方式获取阿来替尼仿制药Alecinix。

　　服用前，必须获得经充分验证的检测方法证实的 ALK 阳性评估结果。

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