治疗甲状腺癌的靶向药有哪些？如何购买印度优质仿制药？

　　甲状腺肿瘤的突变基因

　　l BRAF基因点突变

　　l RET/PTC基因重排

　　l RAS点突变

　　甲状腺癌的靶向药有哪些？

　　多靶点激酶抑制剂（TKI）

　　莫特塞尼（Motesanib）

　　Motesanib（AMG706）是一种有效的口服多激酶抑制剂，靶向作用于VEGF-1/2/3、PDGF、KIT及RET受体，同时具有抗血管生成及抗肿瘤活性。

　　一项motesanib的II期临床试验中，93名进行性、局部晚期或转移性、RAI抵抗的DTC（61% PTC, 18% HTC, 16% FTC）患者接受治疗。ORR（无CR）为14％，67％（n=62）具有SD作为其最佳反应，35％的患者维持SD 24周或更长时间。在同一II期临床试验中，91例MTC患者（84％散发MTC）接受motesanib治疗，只有2％（n=2）实现了PR，而81％具有SD。

　　阿昔替尼（Axitinib）

　　Axitinib是一种强效选择性第二代VEGFR-1/2/3抑制剂。2008年一项II期临床试验中，60名患者（50％PTC，25％FTC，18％MTC和3％ATC）中的18名患者（30％）报告PR， 23名患者（38％）SD超过16周，中位PFS为18.1个月。

　　最近发表的对同一队列患者的长期分析，中位OS为35个月，中位PFS为15个月。另一项II期临床试验中，52例转移性或局部晚期不可切除的MTC或RAI抵抗的DTC中，中位OS为27.2个月，PFS为16.1个月，ORR为35％（18 PR），35％具有16周或更长的SD。尽管数据看起来令人鼓舞，但是没有对该药物进行进一步的研究。

　　凡德替尼（Vandetanib）

　　Vandetanib对VEGFR-2/3，表皮生长因子受体（EGFR）和RET的具有有效的抑制活性。

　　在III期临床试验中（包含331例进展的局部晚期或转移性MTC患者），vandetanib对比安慰剂组明显延长PFS（30.5个月 vs 19.3个月；HR，0.46；95% CI，0.31-0.69；P<0.001），45％的患者观察到PR，预测中位持续时间为22个月。不论RET突变状态、转移部位、进展速率以及肿瘤负荷如何，vandetanib都表现出优势。因此FDA(2011)和EMA（2013）批准vandetanib (Caprelsa, AstraZeneca)用于晚期MTC。

　　卡博替尼（Cabozantinib）

　　Cabozantinib是MET，VEGFR-2 / KDR，RET以及其它受体酪氨酸激酶（如KIT，AXL和FLT3）的有效抑制剂。

　　一项III期临床试验中，330名患者（包括先前用其他TKI治疗的患者）随进分配到cabozantinib组和安慰剂组（2：1），其中86％的散发性MTC，48％的RET突变阳性（主要是M918T）和12％的RET突变阴性。cabozantinib和安慰剂治疗的OR率分别为28％和0％。中位PFS分别为11.2和4.0个月（HR，0.28； 95％CI，0.19-0.40；P<0.001）。FDA（2012）和EMA（2014）批准cabozantinib（Cometriq，Exelixis，San Francisco，CA，USA）用于治疗进行性、转移性MTC。

　　索拉菲尼（Sorafenib）

　　Sorafenib是RET，VEGFR-1/2/3，Flt3，c-KIT和野生型和突变型（V600E）BRAF的抑制剂。

　　一项III期临床研究中，417例转移性或局部晚期进行性RAI抵抗（排除曾接受过靶向治疗或化疗）的DTC患者入选，sorafenib与安慰剂的PFS分别为10.8和5.8个月（HR，0.587； 95％CI，0.45-0.76；P<0.0001）。没有观察到CR，并且12.2％sorafenib组和0.5％安慰剂组记录了PR，PR中位持续时间为10.2个月。FDA（2013）和EMA（2014）批准sorafenib（Nexavar，Bayer），用于治疗RAI抵抗的DTC。

　　乐伐替尼（Lenvatinib）

　　Lenvatinib是作用于VEGFR-1/2/3，FGFR-1/2/3/4，PDGFRa，RET和KIT信号通路的口服多靶向TKI。

　　一项II期临床试验评价lenvatinib对58例晚期RAI抵抗的进展型DTC的作用，报告显示ORR为50％（仅报告PR），中位PFS为12.6个月.曾经接受和未接受VEGFR治疗的中位PFS相似（12.2个月与12.6个月），但PR反应率不同（59％和46％）。

　　III期临床试（392名RAI抵抗的进展型DTC）结果显示，lenvatinib组与用安慰剂组PFS分别为18.3和3.6个月（HR，0.21；99％CI，0.14-0.31；P<0.001），在所有组织学类型（乳头状，低分化，滤泡和Hürthle细胞）中均观察到PFS益处，且不论患者的BRAF或RAS突变状态如何，这种益处得以维持。Lenvatinib的ORR（63.2％PR和1.5％CR）为64.8％，而对照为1.5％。FDA（2015）和EMA（2015）批准lenvatinib用于治疗局部复发或转移的、RAI抵抗的DTC。

　　舒尼替尼（Sunitinib）

　　Sunitinib是小分子多靶向TKI，作用于VEGFR，PDGFR，RET，干细胞因子受体KIT和FMS样酪氨酸激酶3配体受体，已开展多项II期临床试验。

　　Carr et al.报告的一项35例（28 DTC – 7 MTC）患者的队列研究中，CR，PR和SD分别为3％，28％和46％；Cohen et al.报告的37例DTC中，PR为13％，SD为68％，PD为10％；Ravaud et al.在3个月的时间点对15名患者进行评价，报告了1个PR和12个SD。最近报告的包括23例I-131治疗失败的进展型DTC的II期临床试验，中位PFS为241天，中位OS为1694天，临床获益率（PR + SD）为83％。

　　帕唑帕尼（Pazopanib）

　　Pazopanib是靶向VEGFR-1/2/3以及PDGFR-a/b/c的TKI。

　　一项II期临床试验评估了pazopanib对39例（37例可评估）快速进展型RAI抵抗的转移性DTC的作用，18例（49％）观察到PR，66％计算出的反应持续时间长于1年。另一项关于pazopanib对晚期快速进展型MTC的研究报告，35名患者中，PR率为14.3％，中位PFS和OS分别为9.4和19.9个月。Bible et al.报告的pazopanib单药治疗ATC的II期研究仅有最小的临床活性，但毒副作用严重。

　　其他特异性抑制剂

　　BRAF抑制剂——维罗菲尼（Vemurafenib）和达拉菲尼（Dabrafenib）

　　Vemurafenib已被批准用于治疗BRAF V600E阳性的黑色素瘤，BRAF V600E突变大约占PTC患者的37–50%，在一项Ⅰ期临床试验中，3例BRAF V600E阳性的PTC患者临床获益，1例部分缓解，持续时间为7.6个月，2例稳定，持续时间为13.2个月和11.4个月。这是第一个在该肿瘤类型中显示出活性的非VEGFR抑制剂。

　　另外一个BRAF抑制剂dabrafenib，已被批准用于治疗转移性黑色素瘤，在一项I期研究，也使4例BRAF V600E阳性甲状腺癌患者有获益。这一研究在RAI抵抗的DTC的个体化治疗方面迈出了重要的一步，但个体化治疗最终能否改善结局仍然尚不明确。Vemurafenib虽然能够改善DTC患者的临床结局，但也有导致进一步恶化的可能性，因此使用必须谨慎，应加强监测。

　　MEK 1/2抑制剂——司美替尼（Selumetinib）

　　Selumetinib近期被FDA授予孤儿药资格认证，用于治疗晚期DTC。Selumetinib目前正在对放射性碘治疗无应答的分化型甲状腺癌患者中进行一项临床试验，此类患者通常不表达一种名为钠/碘同向转运体（sodium/iodine symporter，NIS）的蛋白，该蛋白能够帮助碘被甲状腺细胞吸收，而selumetinib能够增加NIS的表达，有助于患者对放射性碘治疗的应答。

　　mTOR抑制剂——依维莫司（Everolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）

　　尽管mTOR通路在甲状腺癌的病生理学中占关键地位，但临床试验结果却不尽如人意。在一项everolimus作为局部晚期和/或转移性甲状腺癌的单一疗法的报告中，40例患者（40％PTC，20％FTC，22％MTC，15％ATC，38个可评估的）的ORR仅为5％（n=2），SD 为76％，中位PFS为47周。另一项II期临床试验中，评估了everolimus对RAI抵抗的甲状腺癌的作用，中位PFS为16个月，6个月SD为58％。

　　甲状腺癌的联合治疗

　　索拉非尼（Sorafenib）与替吡法尼（Tipifarnib，法尼基转移酶抑制剂）联用在MTC中具有活性（PR为38％），但在DTC中的活性有限（PR为 4.5％）。索拉非尼（Sorafenib）与mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）联用活性超过单独的Sorafenib的活性。索拉非尼与mTOR抑制剂替西罗莫司（temsirolimus）的组合也看到效果。目前正在开展多组联合用药的临床试验。

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