BRAF/MEK双靶向联合治疗（曲美替尼+达拉非尼）的发热管理策略与剂量调整原则

　　BRAF/MEK双靶向联合治疗（曲美替尼+达拉非尼）作为BRAF V600突变黑色素瘤的标准治疗方案，其疗效显著，但发热作为最常见的不良反应，发生率高达57%，严重影响了患者的治疗依从性。本文结合国际临床研究数据，系统梳理发热管理策略与剂量调整原则。

　　一、发热的发生机制与临床特征

　　发热是达拉非尼与曲美替尼联合治疗的核心毒性，其机制可能与BRAF抑制剂诱导的IL-1β、IL-6等促炎因子释放有关。COMBI-APlus研究显示，发热中位发生时间为治疗第4周，中位持续3-9天，约50%患者经历3次及以上发热事件。发热分级（CTCAE 5.0）中，3-4级发热（体温>40℃或伴低血压、脱水、肾功能衰竭）占比17%，严重并发症如肾衰竭发生率0.5%、晕厥0.7%。

　　二、发热管理策略

　　分级处理原则

　　1-2级发热（体温38-40℃）：立即暂停双药，直至体温<38℃且症状缓解24小时后，以原剂量恢复治疗。

　　3-4级发热或复杂发热（伴寒战、低血压、脱水）：暂停双药，症状缓解24小时后，以低一级剂量恢复治疗（如达拉非尼从150mg bid减至100mg bid，曲美替尼从2mg qd减至1.5mg qd）。若复发，需永久停药。

　　复发性发热（首次缓解后3周内复发）：恢复治疗时采用糖皮质激素预防（泼尼松7.5-25mg/d）或间歇给药（如治疗12天、停药2天）。

　　退热药物选择

　　对乙酰氨基酚（4-6小时1g，每日≤4g）或布洛芬（4-6小时400mg，每日≤1.2g）为一线选择。

　　若48小时内未缓解，需排除感染（如血培养、尿常规）后，考虑糖皮质激素（泼尼松10mg/d×5天）。

　　多学科协作模式

　　加拿大共识推荐建立“医-药-护”共管小组，通过用药宣教、每日随访、肾功能监测（肌酐、电解质）降低严重并发症风险。COMBI-APlus研究中，适应性管理策略使3/4级发热发生率从20%降至8%，1年无复发生存率达91.8%。

　　三、剂量调整原则

　　首次剂量调整

　　达拉非尼减量顺序：150mg bid→100mg bid→75mg bid→停药；曲美替尼减量顺序：2mg qd→1.5mg qd→1mg qd→停药。

　　COMBI-d/v研究显示，剂量调整后患者仍可维持疗效，5年总生存率34%。

　　长期治疗优化

　　对于频繁发热（≥3次/月）患者，澳大利亚指南推荐间歇给药（如治疗12天、停药2天），可降低发热频率30%-50%。

　　中国多中心研究证实，延长辅助治疗至>1年未增加发热风险，且复发率从37.8%降至11.7%。

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