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乳腺癌:注射用KADCYLA(ado-曲妥珠单抗 emtansine使用说明

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  商品名:Kadcyla

  通用名:ado-trastuzumab emtansine

  中文名:未知

  药企:Genentech(基因泰克

  适应症:用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌

  剂型规格:本品为冻干粉,100mg/瓶或160mg/瓶,推荐剂量3.6mg/Kg/3周。

  Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)注射液

  批准日期:2013年2月22日;公司:Genentech,Inc.

  适应证和用途

  KADCYLA是一种靶向HER2抗体和微管抑制剂结合物适用于,作为单药,为有HER2-阳性,转移乳癌,既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类,分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况:

  (1)对转移疾病以前接受治疗,

  (2)完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。

  剂量和给药方法

  (1)只为静脉输注。不要静推注或丸注。不要使用葡萄糖(5%)溶液。 (2.3)

  (2)KADCYLA的推荐剂量是3.6 mg/kg每3周(21-天周期)静脉输注给药直至疾病进展或不能接受毒性。不要给予剂量大于3.6 mg/kg的KADCYLA。不要替代KADCYLA或用曲妥珠单抗。(2.1)

  (3)不良事件的处理(输注相关反应,肝毒性,左心室功能障碍,血小板减少,肺毒性或周围神经病变)可能需要暂时中断,减低剂量,或终止KADCYLA治疗。(2.2)

  剂型和规格

  在单次使用小瓶冻干粉含100 mg每小瓶或160 mg每小瓶. 

  禁忌证

  无。

  警告和注意事项

  (1)肺毒性:在被诊断有间质性肺病或肺炎患者中永久终止KADCYLA。

  (2)输注相关反应,超敏性反应:输注期间和后监视体征和症状。如发生重要输注相关反应或超敏性反应,减慢或中断输注和给予适当医学治疗。对危及生命输注相关反应永久终止KADCYLA。(2.1,2.2,5.5)

  (3)血小板减少:每次给予KADCYLA前监视血小板计数。适当时调整剂量。(2.2,5.6)

  (4)神经毒性:监视体征和症状。对经受3或4级周围神经病变患者暂时不用给药。(2.2,5.7,13.2)

  (5)HER2检验:由有测试能力的实验室用FDA-批准的检验进行检验。(5.8)

  不良反应

  用KADCYLA (n=884被治疗患者)最常见不良反应(频数> 25%)是疲乏,恶心,肌肉骨骼痛,血小板减少,头痛,转氨酶增加,和便秘。(6.1)

  为报告怀疑不良反应,联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

  在特殊人群中使用

  (1)哺乳母亲:终止哺乳或终止KADCYLA考虑到药物对母亲的重要性。(8.3)

  (2)生殖潜能妇女:忠告女性关于预防和计划妊娠。鼓励患者参加母亲妊娠注册通过联系1-800-690-6720)。

  一般描述

  KADCYLA(ado-曲妥珠单抗emtansine)是一个HER2-阳性,晚期(转移)乳癌(ADC)其中含人源化抗-HER2 IgG1,曲妥珠单抗,与微管抑制药DM1(一个美登素[maytansine]衍生物)通过稳定硫醚连接物MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate)共价连接。Emtansine指MCC-DM1复合物。

  抗体曲妥珠单抗,是一种通过哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞生产的具有很好特征重组单克隆抗体,而小分子组分(DM1和MCC)是化学合成生产。Ado-曲妥珠单抗emtansine每个抗体含平均3.5 DM1分子。Ado-曲妥珠单抗emtansine有以下化学结构:

  注释:括弧内结构是DM1加MCC代表emtansine组分。 n平均是,451,每个曲妥珠单抗(Mab)分子3.5 DM1 分子。

  作用机制

  Ado-曲妥珠单抗emtansine是一种靶向HER2抗体药物结合物。抗体是人源化抗-HER2 IgG1,曲妥珠单抗。小分子细胞毒素,DM1,是一种微管抑制剂。结合至HER2受体的亚结构区IV,ado-曲妥珠单抗emtansine  进行受体-介导内化和随后溶酶体降解,导致含DM1细胞毒降解产物的细胞内释放。DM1结合至微管蛋白破坏细胞内微管网络,导致阻止细胞周期和凋亡性细胞死亡。此外,体外研究已证明与曲妥珠单抗相似,ado-曲妥珠单抗emtansine抑制HER2受体信号,介导抗体-依赖细胞介导细胞毒性和抑制过表达HER2人乳癌细胞HER2细胞外结构区的脱落。

  临床研究

  转移乳癌

  在991例有HER2-阳性,不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化,多中心,开放试验评价KADCYLA的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例 ≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或KADCYLA。按世界地区(美国,西欧,其他),对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1,>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。

  在21-天周期的第1天静脉给予KADCYLA剂量3.6 mg/kg。21-天周期的每1次口服拉帕替尼给予1250 mg/day和在21-天周期的第1?14天口服给予卡培他滨剂量1000 mg/m2每天2次。患者用KADCYLA或拉帕替尼加卡培他滨治疗直至疾病进展,知情同意撤销,或不能接受毒性。在主要分析时,研究药物中位时间对KADCYLA为5.7个月(范围:0-28.4),对对拉帕替尼4.9个月(范围:0-30.8),和对卡培他滨4.8个月(范围:0-30.4)。

  研究的共-主要疗效终点是无进展生存(PFS)根据独立评审委员会(IRC)对肿瘤反应的评估,和总生存(OS). PFS被定义为从随机化至疾病进展或来自任何原因的死亡(那个早发生)日期的时间。总生存被定义为从随机化至任何原因死亡日期的时间。另外终点包括PFS(根据研究者评估肿瘤反应),客观反应率(ORR),反应时间和至症状进展时间。

  治疗组间患者人口统计指标和基线肿瘤特征被平衡。所有患者在研究纳入时有转移。中位年龄约53岁(范围24-84岁),74%为白人,18%为亚裔和5%为黑人。所有除5例患者是妇女。在美国纳入27%患者,欧洲32%和亚洲16%。研究组中肿瘤预后特征包括激素受体状态(阳性:55%,阴性:43%),存在内脏疾病(68%)和只有非内脏疾病(33%)和转移部位数(< 3:61%,≥ 3:37%)相似。

  大多数患者(88%)在转移情况中曾接受既往全身治疗。20%患者只是在新辅助或辅助情况有既往治疗和治疗 6个月内疾病复发。所有除1例患者外研究纳入前接受曲妥珠单抗;约85%患者在转移情况接受既往曲妥珠单抗。在纳入研究前超过99%%患者曾接受一种紫衫烷类,而61%患者曾接受一种蒽环类药物。总之,患者在转移情况中接受中位3种全身药物。有激素受体-阳性肿瘤患者中,44.4%接受既往辅助激素治疗和44.8%为局部晚期/转移疾病接受激素治疗。

  随机化试验证实KADCYLA-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65,95% CI:0.55,0.77,p < 0.0001],而中位PFS增加3.2个月(KADCYLA-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。见表8和图1。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。

  在无进展生存PFS分析时,223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与KADCYLA组(19%)死亡更多,但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时,已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点; 在接受KADCYLA患者总生存OS显著改善(HR =0.68,95% CI:0.55,0.85,p = 0.0006)。这个结果交叉至预先设定疗效停止边界(HR = 0.73或p = 0.0037). 在KADCYLA组生存的中位时间时30.9个月相比在拉帕替尼加卡培他滨组25.1个月。见表8和图2。

  在患者子组根据分层因子,关键基线人口统计指标和疾病特征,和既往治疗观察到根据PFS和OS用KADCYLA一个治疗获益。激素受体-阴性疾病患者子组(n=426)中,对PFS和OS的风险比分别是0.56(95% CI:0.44,0.72)和0.75 (95% CI:0.54,1.03)。在激素受体-阳性疾病患者子组(n=545),对PFS和OS风险比分别是0.72(95% CI:0.58,0.91)和0.62 (95% CI:0.46,0.85)。有非-可测量疾病患者子组(n=205),根据IRC 评估,the hazard ratios for PFS和OS的风险比分别是0.91(95% CI:0.59,1.42)和0.96 (95% CI:0.54,1.68); in有可测量疾病患者风险比是0.62(95% CI:0.52,0.75)和0.65 (95% CI:0.51,0.82)。在小于65岁患者中(n=853)的PFS和OS风险比分别是0.62(95% CI:0.52,0.74)和0.66(95% CI:0.52,0.83)。在In≥ 65岁(n=138)患者风险比对PFS和OS分别是1.06(95% CI:0.68,1.66)和1.05(95% CI:0.58,1.91)。

图1对研究1IRC-评估的无进展生存的Kaplan-Meier曲线

图2对研究1总生存的Kaplan-Meier曲线


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